Studie av neoadjuvant PARP-hämning följt av radikal prostatektomi hos patienter med ogynnsam medelrisk eller högrisk prostatacancer med BRCA1/2-genförändringar (NePtune)

Inklusionskriterier:

Försökspersonen måste uppfylla alla följande tillämpliga inklusionskriterier för att delta i denna studie:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• T steg 1-3 prostataadenokarcinom enligt AJCC stadieinställningsmanual Ed8.
• Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan histologiska varianter omfattande >50 % av provet. Patienter med intraduktalt karcinom är berättigade.
• Måste ha 3 kärnbiopsier involverade i cancer (minst 6 kärnbiopsier måste erhållas). Prostatabiopsi måste göras inom 7 månader från registreringen. Mindre än 3 kärnbiopsier är tillåtna om patienten har >1 cm eller T3-sjukdom på magnetisk resonanstomografi (MRT).

• Lokaliserade ogynnsamma mellanliggande eller högriskpatienter med prostatacancer. Patienter måste ha minst en av följande egenskaper:

  • Gleason ≥ 4+3 (betygsgrupp 3, 4, 5) ELLER
  • PSA > 20 ng/dL ELLER
  • T3-sjukdom OBS: Patienter med intraduktalt karcinom är berättigade oberoende av Gleason-poäng, PSA och T-stadium.
• Måste ha bevis på könsceller eller somatisk BRCA1/2-genförändring via standardbehandling CLIA-baserad analysdetektion. Testning kommer att bekräftas centralt men resultat från centrala tester krävs inte för registrering.
• Inga tecken på metastaserande sjukdom bestämd med radionuklidbensskanning och CT/MRI. Lymfkörtlarna måste vara mindre än 20 mm i den korta (tvärgående) axeln.
• Deltagare måste vara kandidater för RP och anses vara kirurgiskt resekterbara genom urologisk utvärdering.
• ECOG Performance Status på 0-1 inom 28 dagar före registrering.

• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

  • Antal vita blodkroppar ≥ 3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dL utan transfusionsstöd under de senaste 28 dagarna
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Aspartataminotransferas, alaninaminotransferas och total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns
  • Beräknat kreatininclearance ≥ 51 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults formel eller 24 timmars urin. OBS: Se protokollet för Cockcroft-Gault formel eller 24 timmars urin.
• Förväntad livslängd ≥ 16 veckor.
• Försökspersoner måste använda kondom plus spermiedödande medel med början före behandling Cykel 1 Dag 1, under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder. Se protokoll för ytterligare detaljer.
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i studien:

• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Tidigare behandlingar som inte är tillåtna: hormonbehandling för prostatacancer inklusive orkiektomi, antiandrogener (inklusive första generationens antiandrogener, enzalutamid, apalutamid och andra), CYP17-hämmare (inklusive abirateron, TAK-700, galeteron, ketokonazolstrogener och andra), strålterapi . Tidigare bicalutamid är tillåtet om det tas under < 4 veckor före registrering och det finns en uttvättningsperiod på 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Behandling med LHRH-agonist/antagonist är tillåten om den påbörjas inom 4 veckor efter registrering. Tidigare 5-alfa-reduktashämmare är tillåtna men kräver en tvättperiod på 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Tidigare behandling med PARP-hämmare.
• Hypogonadism eller allvarlig androgenbrist enligt definition genom screening av serumtestosteron < 200 ng/dL.

• Kliniskt signifikant akut infektion som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling inklusive:

  • tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis).
  • Känd aktiv hepatitinfektion, positiv hepatit C antikropp, hepatit B virus ytantigen eller hepatit B virus kärnantikropp vid screening. Testning krävs inte om det inte fanns ett tidigare känt positivt hepatit B- eller C-test eller om hepatit misstänks vid screening. Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.

Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.

• Känt för att ha testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) såvida inte för närvarande effektiv antiretroviral behandling med en odetekterbar virusmängd inom 6 månader.
• Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Redan existerande tillstånd som motiverar långvarig användning av kortikosteroider som är större än motsvarande 10 mg prednison dagligen. Fysiologisk ersättning är tillåten. Topikala, intraartikulära steroider eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.

• Aktiv hjärtsjukdom, definierad som:

  • Hjärtinfarkt inom 6 månader efter studiebehandling.
  • Okontrollerad angina inom 3 månader efter studiebehandling.
  • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, eller försökspersoner med tidigare kronisk hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4 eller tidigare behandling med antracyklin eller antracenedion (mitoxantron), om inte ett ekokardiogram utförts inom 3 månader av screeningbesöket resulterar i en vänsterkammarejektionsfraktion som är ≥ 45 %.
  • Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsade de pointes)
  • Annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader efter registrering.
• Okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kronisk hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade om cancern är under aktiv behandling eller cancern kan ses på röntgenundersökningar eller om de är av med cancerbehandling men enligt deras onkolog har en hög risk för återfall inom 5 år.
• Större operation inom 4 veckor från behandlingsstart. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från eventuella effekter som operationen enligt utredarens bedömning.
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 28 dagar före registrering.
• Ihållande toxicitet Grad > 2 orsakad av tidigare cancerbehandling (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)).
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar men är inte begränsade till okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) scan eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Patienter som får någon systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare. Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka eller måttliga CYP3A-inducerare. Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, för timing se protokollet).
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.