Neoadjuváns PARP-gátlás, majd radikális prosztatektómia vizsgálata BRCA1/2 génelváltozásokkal rendelkező, közepes vagy magas kockázatú prosztatarákos betegeknél (NePtune)

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatban való részvételhez az alanynak meg kell felelnie az összes alábbi vonatkozó felvételi kritériumnak:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához a regisztráció előtt.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• T stádiumú 1-3 prosztata adenokarcinóma az AJCC stádiumbesorolási kézikönyve szerint Ed8.
• Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinóma szövettani változatok nélkül, amely a minta >50%-át teszi ki. Intraductalis carcinomában szenvedő betegek jogosultak.
• 3 magbiopsziával kell rendelkeznie, amelyek a rákkal kapcsolatosak (legalább 6 magbiopsziát kell beszerezni). A prosztata biopsziának a regisztrációtól számított 7 hónapon belül kell lennie. Kevesebb, mint 3 magbiopszia megengedett, ha a páciens mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) több mint 1 cm-es vagy T3-as betegségben szenved.

• Lokalizált, kedvezőtlen közepes vagy magas kockázatú prosztatarákos betegek. A betegeknek rendelkezniük kell az alábbi jellemzők legalább egyikével:

  • Gleason ≥ 4+3 (3., 4., 5. évfolyamcsoport) VAGY
  • PSA > 20 ng/dL VAGY
  • T3-betegség MEGJEGYZÉS: Az intraduktális karcinómában szenvedő betegek a Gleason-pontszámtól, a PSA-tól és a T-stádiumtól függetlenül jogosultak.
• Bizonyítékkal kell rendelkeznie a csíravonal vagy a szomatikus BRCA1/2 gén változására a standard ellátás CLIA alapú vizsgálati kimutatása révén. A tesztelést központilag erősítik meg, de a központi tesztelés eredményei nem szükségesek a beiratkozáshoz.
• Radionuklidos csontvizsgálattal és CT/MRI-vel megállapított metasztatikus betegségre nincs bizonyíték. A nyirokcsomóknak 20 mm-nél kisebbnek kell lenniük a rövid (keresztirányú) tengelyen.
• A résztvevőknek RP-re jelölteknek kell lenniük, és az urológiai értékelés szerint sebészileg reszekálhatónak kell lenniük.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

• Mutasson megfelelő szervműködést az alábbiakban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

  • Fehérvérsejtszám ≥ 3000/mcL
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dl transzfúziós támogatás nélkül az elmúlt 28 napban
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • Aszpartát aminotranszferáz, alanin aminotranszferáz és összbilirubin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határ
  • Számított kreatinin-clearance ≥ 51 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet vagy 24 órás vizelet alapján. MEGJEGYZÉS: Lásd a Cockcroft-Gault képlet vagy a 24 órás vizelet protokollját.
• Várható élettartam ≥ 16 hét.
• Az alanyoknak óvszert és spermicidet kell használniuk az 1. ciklus 1. kezelését megelőzően, az 1. napon, a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag beadása után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korban vannak. További részletekért lásd a protokollt.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll kidolgozója által meghatározottak szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban:

• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Korábbi kezelések nem megengedettek: prosztatarák hormonterápia, beleértve az orchiectomiát, antiandrogének (beleértve az első generációs antiandrogéneket, enzalutamidot, apalutamidet és másokat), CYP17-gátlók (beleértve az abirateront, TAK-700-at, galeteront, ketokonazolt és másokat), ösztrogének és sugárterápia . Előzetes bikalutamid megengedett, ha a regisztrációt megelőző 4 hétnél kevesebb ideig szedték, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 hetes kiürülési időszak áll rendelkezésre. Az LHRH agonista/antagonista terápia megengedett, ha a regisztrációt követő 4 héten belül megkezdődik. A korábbi 5-alfa-reduktáz inhibitorok megengedettek, de a vizsgálati kezelés megkezdéséhez 2 hetes kimosási időszak szükséges.
• Előzetes PARP-gátló kezelés.
• Hipogonadizmus vagy súlyos androgénhiány a szérum tesztoszteronszintjének szűrésével < 200 ng/dl.

• Klinikailag jelentős akut fertőzés, amely szisztémás antibakteriális, gombaellenes vagy vírusellenes terápiát igényel, beleértve:

  • tuberkulózis (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő TB-tesztet).
  • Ismert aktív hepatitis fertőzés, pozitív hepatitis C antitest, hepatitis B vírus felszíni antigén vagy hepatitis B vírus magantitest a szűréskor. A vizsgálatra nincs szükség, kivéve, ha előzetesen ismert volt pozitív hepatitis B vagy C teszt, vagy hepatitis gyanúja merül fel a szűrés során. Az aktív hepatitis B vírust (HBV) az ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény határozza meg. Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.

Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.

• Ismeretes, hogy pozitív lett a humán immundeficiencia vírusra (HIV), kivéve, ha jelenleg hatékony antiretrovirális terápiában részesül, 6 hónapon belül kimutathatatlan vírusterheléssel.
• Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály).
• Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• Meglévő állapot, amely indokolja a napi 10 mg prednizonnal egyenértékű, hosszú távú kortikoszteroid-használatot. Fiziológiai pótlás megengedett. Helyi, intraartikuláris szteroidok vagy inhalációs kortikoszteroidok megengedettek.

• Aktív szívbetegség, amelyet a következőképpen határoznak meg:

  • Szívinfarktus a vizsgálati kezelést követő 6 hónapon belül.
  • Nem kontrollált angina a vizsgálati kezelést követő 3 hónapon belül.
  • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya, vagy olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében NYHA 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség szerepel, vagy a kórelőzményében antraciklin vagy antracéndion (mitoxantron) kezelést kaptak, kivéve, ha 3 hónapon belül echokardiogramot végeztek a szűrővizit ≥ 45%-os bal kamrai ejekciós frakciót eredményez.
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák anamnézisében (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsade de pointes)
  • Egyéb klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség a regisztrációt követő 6 hónapon belül.
• A vizsgáló megítélése szerint nem kontrollált, potenciálisan reverzibilis szívbetegségek (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tüneti aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek.
• Nem jogosultak azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, ha a rák aktív kezelés alatt áll, vagy a rák a radiológiai vizsgálatokon látható, vagy nem részesült rákkezelésben, de az onkológus véleménye szerint 5 éven belül magas a visszaesés kockázata.
• Nagy műtét a kezelés kezdetétől számított 4 héten belül. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a műtét során bekövetkezett bármely hatásból, a vizsgáló belátása szerint.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Perzisztens toxicitás > 2. fokozat, amelyet korábbi rákterápia okoz (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) szerint).
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
• A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) vizsgálaton vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• A vizsgálati kezelést megelőző 3 héten belül bármilyen szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülő betegek (kivéve palliatív okokból).
• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása. Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Ismert erős vagy közepesen erős CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása. A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
• Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és vérlemezke-transzfúziók elfogadhatók, az időzítést lásd a protokollban).
• Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.