Studie av neoadjuvant PARP-hemming etterfulgt av radikal prostatektomi hos pasienter med ugunstig middels risiko eller høyrisiko prostatakreft med BRCA1/2-genforandringer (NePtune)

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersonen må oppfylle alle følgende gjeldende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• T stadium 1-3 prostataadenokarsinom i henhold til AJCC stadiemanual Ed8.
• Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten histologiske varianter som utgjør >50 % av prøven. Pasienter med intraduktalt karsinom er kvalifisert.
• Må ha 3 kjernebiopsier involvert i kreft (minst 6 kjernebiopsier må innhentes). Prostatabiopsi må skje innen 7 måneder fra registrering. Mindre enn 3 kjernebiopsier er tillatt dersom pasienten har >1 cm eller T3 sykdom på magnetisk resonanstomografi (MRI).

• Lokaliserte ugunstige pasienter med middels eller høyrisiko prostatakreft. Pasienter må ha minst én av følgende funksjoner:

  • Gleason ≥ 4+3 (karaktergruppe 3, 4, 5) ELLER
  • PSA > 20 ng/dL ELLER
  • T3-sykdom MERK: Pasienter med intraduktalt karsinom er kvalifisert uavhengig av Gleason-score, PSA og T-stadium.
• Må ha bevis for kimlinje eller somatisk BRCA1/2-genforandringer via standard CLIA-basert analysedeteksjon. Testing vil bli bekreftet sentralt, men resultater av sentral testing er ikke nødvendig for påmelding.
• Ingen tegn på metastatisk sykdom bestemt ved radionuklidbeinskanning og CT/MRI. Lymfeknuter må være mindre enn 20 mm i den korte (tverrgående) aksen.
• Deltakerne må være kandidater for RP og anses kirurgisk resektable ved urologisk evaluering.
• ECOG ytelsesstatus på 0-1 innen 28 dager før registrering.

• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering.

  • Antall hvite blodlegemer ≥ 3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dL uten transfusjonsstøtte de siste 28 dagene
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Aspartataminotransferase, alaninaminotransferase og total bilirubin ≤ 1,5 x Institusjonell øvre normalgrense
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 51 ml/min basert på Cockcroft-Gault formel eller 24 timers urin. MERK: Se protokollen for Cockcroft-Gault formel eller 24 timers urin.
• Forventet levealder ≥ 16 uker.
• Pasienter må bruke kondom pluss sæddrepende middel fra før behandling syklus 1 dag 1, under behandling og i 3 måneder etter siste dose olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder. Se protokoll for ytterligere detaljer.
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde.

Ekskluderingskriterier:

Personer som oppfyller noen av kriteriene nedenfor kan ikke delta i studien:

• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Tidligere behandlinger ikke tillatt: hormonbehandling for prostatakreft inkludert orkiektomi, antiandrogener (inkludert førstegenerasjons antiandrogener, enzalutamid, apalutamid og andre), CYP17-hemmere (inkludert abirateron, TAK-700, galeteron, ketokonazol-østrogener og andre), stråleterapi . Tidligere bicalutamid er tillatt dersom det tas i < 4 uker før registrering og det er en utvaskingsperiode på 2 uker før oppstart av studiebehandling. LHRH-agonist-/antagonistterapi er tillatt hvis den påbegynnes innen 4 uker etter registrering. Tidligere 5-alfa-reduktasehemmere er tillatt, men krever en utvaskingsperiode på 2 uker før studiebehandlingen starter.
• Tidligere behandling med PARP-hemmer.
• Hypogonadisme eller alvorlig androgenmangel som definert ved screening av serumtestosteron < 200 ng/dL.

• Klinisk signifikant akutt infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral behandling inkludert:

  • tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis).
  • Kjent aktiv hepatittinfeksjon, positivt hepatitt C antistoff, hepatitt B virus overflateantigen eller hepatitt B virus kjerneantistoff ved screening. Testing er ikke nødvendig med mindre det var en tidligere kjent positiv hepatitt B- eller C-test, eller det er mistanke om hepatitt ved screening. Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.

Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.

• Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) med mindre det for øyeblikket er i effektiv antiretroviral behandling med en uoppdagelig virusmengde innen 6 måneder.
• Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C).
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Eksisterende tilstand som garanterer langvarig bruk av kortikosteroider som er større enn tilsvarende 10 mg prednison daglig. Fysiologisk erstatning er tillatt. Aktuelle, intraartikulære steroider eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.

• Aktiv hjertesykdom, definert som:

  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiebehandling.
  • Ukontrollert angina innen 3 måneder etter studiebehandling.
  • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller personer med historie med kongestiv hjertesvikt NYHA klasse 3 eller 4 i det siste, eller historie med antracyklin eller antracenedion (mitoksantron) behandling, med mindre et ekkokardiogram utført innen 3 måneder av screeningbesøket resulterer i en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon som er ≥ 45 %.
  • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsade de pointes)
  • Annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder etter registrering.
• Ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, vurdert av utrederen (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert hvis kreften er under aktiv behandling eller kreften kan sees på røntgenundersøkelser eller hvis de ikke har kreftbehandling, men etter onkologens oppfatning har høy risiko for tilbakefall innen 5 år.
• Større operasjon innen 4 uker fra behandlingsstart. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter eventuelle effekter etter operasjonen, vurdert av etterforskerens skjønn.
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 28 dager før registrering.
• Vedvarende toksisitet Grad > 2 forårsaket av tidligere kreftbehandling (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)).
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom ved høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatriske lidelser som forbyr innhenting av informert samtykke.
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandling.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke eller moderate CYP3A-induktorer. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
• Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable, for timing, se protokollen).
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.