FMT med Nivolumab hos patienter med avancerad solid cancer som har utvecklats under anti-PD-(L)1-terapi (NIVO-FMT)

Inklusionskriterier för givare Efter att ha lämnat skriftligt medgivande innan deltagande i studien måste alla donatorkandidater uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till en donator i denna studie.

1. Kön: Man eller kvinna
2. Ålder (vid tidpunkten för informerat samtycke): 19 år och äldre
3. Försökspersoner med histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid cancer I fall av hepatocellulärt karcinom är kliniskt bekräftad diagnos enligt American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) tillåten.1
4. Patienter som för närvarande upprätthåller en CR, PR eller SD enligt RECIST v1.12 i minst 6 månader med anti-PD-(L)1 monoterapi för solid cancer

Kriterier för uteslutning av givar Den subjekt som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från en givarkandidat. Om en inskriven donatorkandidat visar sig uppfylla något av följande kriterier när som helst under studien, kommer den donerade avföringen som erhålls när dessa uteslutningskriterier är uppfyllda inte att användas för FMT.

1. Efter att ha tagit antimikrobiella medel (antibiotika, antivirala antimykotika) under de fyra veckorna före donationen
2. Positivt resultat för eventuella patogentester under screeningsperioden (tabell 3)
3. Aktuella gastrointestinala symtom inklusive diarré, illamående eller kräkningar
4. Historik av kronisk gastrointestinal sjukdom inklusive inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki eller irritabel tarmsyndrom
5. Historik av systemisk autoimmun sjukdom (t.ex. multipel skleros, bindvävssjukdom, typ I diabetes mellitus)
6. Historik med betydande neurologiska (förutom kemoterapi-inducerad neuropati), neurodegenerativa, neuroutvecklings- eller psykiatriska störningar

7. Historik eller riskbeteenden för infektionssjukdomar:

   • Historik av HIV, syfilis, humant T-lymfotropiskt virus I och II
   • Aktuell systemisk infektion
   • Enterisk patogeninfektion under de senaste 8 veckorna
   • Vaccination med ett levande försvagat virus under de senaste 8 veckorna
   • Tidigare vävnads-/organtransplantation
   • Senaste resor (3 månader) till tropiska länder, länder med endemiska diarrésjukdomar eller hög risk för resenärsdiarré (Afrika, Sydostasien, Mexiko, Centralamerika, Sydamerika, Karibien)

Mottagarens huvudsakliga inklusionskriterier

Efter att ha lämnat skriftligt medgivande innan de deltar i studien måste patienter uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till denna studie:

1. Kön: Man eller kvinna
2. Ålder (vid tidpunkten för informerat samtycke)L 19 år och äldre
3. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid cancer Vid hepatocellulärt karcinom tillåts kliniskt bekräftad diagnos enligt American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).1
4. Patienter som inte har standardbehandling, inte längre är effektiva, inte är läkemedelsresistenta mot standardbehandling eller inte kan använda standardbehandling och som tidigare har utfört anti-PD-1 eller anti-PD-L1-baserad behandling (som monoterapi eller kombinationsterapi)

5. Patienter som inte upplevt någon av följande immunrelaterade biverkningar (irAE) under tidigare immunterapi:

   • En tidigare irAE som motsvarar kriterierna för behandlingsavbrott för nivolumab enligt beskrivning i avsnitt 8.2.2.3
   • Olösta irAE före studiestart (alopeci, sensorisk neuropati grad ≤2 eller andra grad ≤2 AE som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabla)

6. Patienter som har minst 1 mätbar lesion per RECIST v1.12 som bekräftats genom bildbehandling inom 28 dagar före studieregistreringen. Följande krav bör också vara uppfyllda:

   ˙Om patienter endast har lesioner som tidigare behandlats med strålning, bör lesionen begränsas till en med bekräftad försämring genom avbildning efter strålning.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0-2
8. Patienter med en förväntad livslängd på minst 3 månader

9. Patienter vars senaste laboratoriedata uppfyller kriterierna nedan inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Om datumet för laboratorietesterna vid tidpunkten för studieinträde inte ligger inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, måste testningen upprepas inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, och dessa senaste laboratorietester måste uppfylla följande kriterier. Observera att laboratoriedata inte är giltiga om patienten har fått en granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 7 dagar före testning.

   • Vita blodkroppar ≥2 000/mm3 och neutrofiler ≥1 500/mm3
   • Blodplättar ≥100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x den övre normalgränsen (ULN) för studieplatsen (eller ≤ 5,0 x ULN för studieplatsen hos patienter med levermetastaser)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN för studieplatsen
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN för studieplatsen eller kreatininclearance (antingen det uppmätta eller uppskattade värdet med Cockcroft-Gaults ekvation) > 45 mL/min
10. Kvinnor i fertil ålder (inklusive kvinnor med kemisk klimakteriet eller ingen menstruation av andra medicinska skäl) #1 måste gå med på att använda preventivmedel #2 från tidpunkten för informerat samtycke till 5 månader eller mer efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor måste också gå med på att inte amma från tidpunkten för informerat samtycke till 5 månader eller mer efter den sista dosen av studiebehandlingen.

11. Män måste gå med på att använda preventivmedel #2 från början av studiebehandlingen till 7 månader eller mer efter den sista dosen av studiebehandlingen.

    • 1. Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor efter menstruationens början som inte är postmenopausala och inte har steriliserats kirurgiskt (t.ex. hysterektomi, bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi). Postmenopaus definieras som amenorré i ≥12 månader i följd utan särskilda skäl. Kvinnor som använder orala preventivmedel, intrauterina anordningar eller mekaniska preventivmedel såsom preventivmedelsbarriärer anses ha fertilitet.
    • 2. Försökspersonen måste samtycka till att använda två av följande preventivmetoder: vasektomi eller kondom för patienter som är manliga eller kvinnliga försökspersoners partner och tubal ligering, preventivmedelsdiafragma, intrauterin enhet, spermiedödande medel eller orala preventivmedel för patienter som är kvinnor eller manliga försökspersonens partner.
12. Patienter måste vara villiga att tillhandahålla blod- och avföringsprover vid baslinjen, under behandling och/eller sjukdomsprogression för biomarköranalyser.
13. Patienter som har biopsierbara lesioner måste samtycka till att genomgå nya tumörbiopsier av tillgängliga lesioner.

Huvudsakliga uteslutningskriterier för mottagare Patienter som uppfyller något av följande kriterier vid tidpunkten för bedömningen för inträde i studien kommer att exkluderas. Om en inskriven försöksperson befinns uppfylla något av följande kriterier innan studiebehandlingen påbörjas, kommer försökspersonen inte att påbörjas med studiebehandling och kommer att dras ur studien.

1. Patienter med aktiv malignitet under de senaste 2 åren före studiestart (med undantag för fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad carcinom in situ eller intramukosal cancer, ytlig blåscancer behandlad med kurativ avsikt, lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt eller andra cancerformer som är mindre benägna att påverka deras prognos, såsom lokaliserat sköldkörtelpapillärkarcinom)
2. Patienter med kvarvarande biverkningar av tidigare behandling eller effekter av kirurgi som skulle påverka säkerhetsutvärderingen av studiebehandlingen enligt utredarens eller underutredarens uppfattning.
3. Patienter med aktuell eller tidigare historia av allvarlig överkänslighet mot andra antikroppsprodukter

4. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom med systematisk behandling (d.v.s. immunmodulator, kortikosteroid eller immunsuppressiv) som krävs inom de senaste 2 åren innan studiestart.

   • Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi på grund av dysfunktion i binjuren eller hypofysen etc.) betraktas inte som en form av systematisk behandling och skulle vara tillåten.

   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. ingen psoriasisartrit) kan vara berättigade förutsatt att de uppfyller följande villkor:

     • Utslagen måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan.
     • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider.
5. Patienter med en aktuell eller tidigare historia av interstitiell lungsjukdom eller lungfibros diagnostiserats baserat på avbildning eller kliniska fynd. Patienter med strålningspneumonit kan inskrivas om strålningspneumoniten har bekräftats som stabil (bortom akut fas) utan några farhågor om återfall.
6. Patienter med samtidig divertikulit eller symtomatisk gastrointestinal ulcerös eller inflammatorisk sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit)
7. Patienter med någon metastasering i hjärnan eller meninx som är symptomatisk eller kräver behandling. Patienter kan inkluderas om metastasen är asymtomatisk och inte kräver någon behandling.
8. Patienter med okontrollerbar perikardvätska, pleurautgjutning eller ascites som kräver frekvent dränering (återfall inom 2 veckor efter intervention)
9. Patienter med okontrollerbar, tumörrelaterad smärta
10. Patienter som har upplevt en övergående ischemisk attack eller cerebrovaskulär olycka inom 180 dagar innan studiestart

11. Patienter med en historia av okontrollerbar eller betydande kardiovaskulär sjukdom som uppfyller något av följande kriterier:

    • Hjärtinfarkt inom 180 dagar före studiestart
    • Okontrollerbar angina pectoris inom 180 dagar före studiestart
    • New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt
    • Okontrollerbar hypertoni trots lämplig behandling (t.ex. systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg som varar 24 timmar eller mer)
    • Kliniskt signifikant hjärtarytmi som inte kontrolleras av adekvat medicinering
12. Patienter som får eller behöver antikoagulationsbehandling för en sjukdom. Patienter som får trombocythämmande behandling inklusive lågdos acetylsalicylsyra kan inskrivas.
13. Patienter med okontrollerbar diabetes mellitus
14. Patienter med systemiska infektioner som kräver behandling inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

15. Patienter som har ett tillstånd som kräver systemiska kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) (förutom för tillfällig användning, t.ex. för undersökning eller profylax av allergiska reaktioner) eller andra immunsuppressiva medel inom 28 dagar innan studiestart

    ˙Patienter får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption)

16. Patienter som har en historia av organtransplantation, inklusive stamcellstransplantat
17. Patienter som har fått antineoplastiska läkemedel (t.ex. kemoterapimedel, molekylärt riktade terapimedel eller immunterapimedel) inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjades, förutom anti-PD-(L)1-hämmare som nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, eller durvalumab, för vilket dess regelbundna cykelintervall krävs innan studien påbörjas.
18. Patienter som har genomgått kirurgisk vidhäftning av lungsäcken eller hjärtsäcken inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjades
19. Patienter som har genomgått en större operation under generell anestesi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
20. Patienter som har fått strålbehandling inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjades eller strålbehandling mot skelettmetastaser inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades
21. Patienter som har fått någon radiofarmaka (förutom för undersökning eller diagnostisk användning av radiofarmaka) inom 42 dagar före studiebehandlingen
22. Patienter med känd historia av humant immunbristvirus (HIV)-infektion

23. Patienter med aktivt HBV (detekterbart HBs-antigen eller HBV-DNA) eller HCV-infektion (detekterbart HCV-RNA):

    • För patienten som får antivirala medel mot HBV vid screening, om patienten har behandlats i > 2 veckor och HBV-DNA är
    • För hepatocellulärt karcinom kommer patienter med tidigare eller pågående HCV-infektion att vara berättigade till studien.
24. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller möjligen gravida
25. Patienter som har fått något annat ej godkänt läkemedel (t.ex. prövningsanvändning av läkemedel, ej godkända kombinerade formuleringar eller ej godkända doseringsformer) inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjades
26. Patienter som har fått ett levande vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
27. Patienter som bedöms vara oförmögna att ge samtycke av skäl som samtidig demens
28. Andra patienter som av utredaren eller underutredaren bedöms vara olämpliga som föremål för denna studie