TMF avec nivolumab chez des patients atteints de cancers solides avancés qui ont progressé au cours d'un traitement anti-PD-(L)1

Critères d'inclusion des donneurs Après avoir fourni un consentement écrit avant de participer à l'étude, tous les candidats donneurs doivent remplir tous les critères suivants pour être éligibles comme donneur dans cette étude.

1. Sexe : Masculin ou féminin
2. Âge (au moment du consentement éclairé) : 19 ans et plus
3. Sujets atteints d'un cancer solide confirmé histologiquement ou cytologiquement En cas de carcinome hépatocellulaire, un diagnostic cliniquement confirmé selon l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie (AASLD) est autorisé.1
4. Patients qui maintiennent actuellement une RC, une RP ou une DS selon RECIST v1.12 pendant au moins 6 mois avec une monothérapie anti-PD-(L)1 pour un cancer solide

Critères d'exclusion des donneurs Le sujet qui répond à l'un des critères suivants sera exclu d'un candidat donneur. Si un candidat donneur inscrit répond à l'un des critères suivants à tout moment de l'étude, les selles données obtenues lorsque ces critères d'exclusion sont remplis ne seront pas utilisées pour la FMT.

1. Avoir pris des antibiotiques (antibiotiques, antiviraux antifongiques) dans les 4 semaines précédant le don
2. Résultat positif pour tous les tests d'agents pathogènes pendant la période de dépistage (tableau 3)
3. Symptômes gastro-intestinaux actuels, y compris diarrhée, nausées ou vomissements
4. Antécédents de maladie gastro-intestinale chronique, y compris la maladie inflammatoire de l'intestin, la maladie cœliaque ou le syndrome du côlon irritable
5. Antécédents de maladie auto-immune systémique (par exemple, sclérose en plaques, trouble du tissu conjonctif, diabète sucré de type I)
6. Antécédents de troubles neurologiques importants (à l'exception de la neuropathie induite par la chimiothérapie), neurodégénératifs, neurodéveloppementaux ou psychiatriques

7. Antécédents ou comportements à risque pour les maladies infectieuses :

   • Antécédents de VIH, syphilis, virus T-lymphotrope humain I et II
   • Infection systémique actuelle
   • Infection pathogène entérique au cours des 8 dernières semaines
   • Vaccination avec un virus vivant atténué au cours des 8 dernières semaines
   • Transplantation antérieure de tissus/organes
   • Voyage récent (3 mois) dans des pays tropicaux, des pays à maladies diarrhéiques endémiques ou à haut risque de diarrhée du voyageur (Afrique, Asie du Sud-Est, Mexique, Amérique centrale, Amérique du Sud, Caraïbes)

Destinataire Principaux critères d'inclusion

Après avoir fourni un consentement écrit avant de participer à l'étude, les patients doivent remplir tous les critères suivants pour être éligibles à cette étude :

1. Sexe : Masculin ou féminin
2. Âge (au moment du consentement éclairé)L 19 ans et plus
3. Patients atteints d'un cancer solide confirmé histologiquement ou cytologiquement En cas de carcinome hépatocellulaire, un diagnostic cliniquement confirmé selon l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) est autorisé.1
4. Les patients qui n'ont pas de traitement standard, ne sont plus efficaces, ne sont pas résistants au traitement standard ou ne peuvent pas utiliser le traitement standard et ont déjà effectué un traitement à base d'anti-PD-1 ou d'anti-PD-L1 (en monothérapie ou thérapie combinée)

5. Patients qui n'ont présenté aucun des événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) suivants au cours d'une immunothérapie antérieure :

   • Un EIr antérieur correspondant aux critères d'arrêt du traitement pour nivolumab tels que décrits à la Section 8.2.2.3
   • Les EI non résolus avant l'entrée dans l'étude (alopécie, neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou autres EI de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables)

6. Patients présentant au moins 1 lésion mesurable selon le RECIST v1.12, confirmée par imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude. Les exigences suivantes doivent également être satisfaites :

   ˙Si les patients ne présentent que des lésions préalablement traitées par radiothérapie, la lésion doit être limitée à une lésion dont l'aggravation est confirmée par imagerie après radiothérapie.

7. Score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
8. Patients avec une espérance de vie d'au moins 3 mois

9. Patients dont les dernières données de laboratoire répondent aux critères ci-dessous dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. Si la date des tests de laboratoire au moment de l'entrée dans l'étude n'est pas dans les 7 jours avant le début du traitement de l'étude, les tests doivent être répétés dans les 7 jours avant le début du traitement de l'étude, et ces derniers tests de laboratoire doivent répondre aux critères suivants. Il convient de noter que les données de laboratoire ne seront pas valides si le patient a reçu un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 7 jours précédant le test.

   • Globules blancs ≥2 000/mm3 et neutrophiles ≥1 500/mm3
   • Plaquettes ≥100 000/mm3
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) du site d'étude (ou ≤ 5,0 x LSN du site d'étude chez les patients présentant des métastases hépatiques)
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN du site d'étude
   • Créatinine ≤ 1,5 x LSN du site d'étude ou clairance de la créatinine (valeur mesurée ou estimée à l'aide de l'équation Cockcroft-Gault) > 45 mL/min
10. Les femmes en âge de procréer (y compris les femmes atteintes de ménopause chimique ou sans menstruation pour d'autres raisons médicales)#1 doivent accepter d'utiliser la contraception#2 à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 5 mois ou plus après la dernière dose du traitement à l'étude. En outre, les femmes doivent accepter de ne pas allaiter à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 5 mois ou plus après la dernière dose du traitement à l'étude.

11. Les hommes doivent accepter d'utiliser la contraception n° 2 depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois ou plus après la dernière dose du traitement à l'étude.

    • 1. Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes après le début des menstruations qui ne sont pas ménopausées et qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement (par exemple, hystérectomie, ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale). La postménopause est définie comme une aménorrhée pendant ≥ 12 mois consécutifs sans raison particulière. Les femmes utilisant des contraceptifs oraux, des dispositifs intra-utérins ou une contraception mécanique telle que les barrières contraceptives sont considérées comme ayant un potentiel de procréation.
    • 2. Le sujet doit consentir à utiliser deux des méthodes de contraception suivantes : vasectomie ou préservatif pour les patients qui sont le partenaire masculin ou féminin du sujet et ligature des trompes, diaphragme contraceptif, dispositif intra-utérin, spermicide ou contraceptif oral pour les patients qui sont des femmes ou partenaire du sujet masculin.
12. Les patients doivent être disposés à fournir des échantillons de sang et de matières fécales au départ, pendant le traitement et/ou la progression de la maladie pour les analyses de biomarqueurs.
13. Les patients qui ont des lésions biopsiables doivent consentir à subir des biopsies tumorales fraîches des lésions accessibles.

Récipiendaire Principaux critères d'exclusion Les patients qui répondent à l'un des critères suivants au moment de l'évaluation pour l'entrée dans l'étude seront exclus. Si un sujet inscrit répond à l'un des critères suivants avant le début du traitement de l'étude, le sujet ne commencera pas le traitement de l'étude et sera retiré de l'étude.

1. Patients atteints d'une tumeur maligne active au cours des 2 années précédant l'entrée dans l'étude (à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome complètement réséqué, d'un carcinome in situ ou d'un carcinome intramuqueux traité curativement, d'un cancer superficiel de la vessie traité à visée curative, d'un cancer localisé de la prostate traité à visée curative ou d'autres cancers moins susceptibles d'influencer leur pronostic tels que le carcinome papillaire thyroïdien localisé)
2. Patients présentant des effets indésirables résiduels d'un traitement antérieur ou des effets d'une intervention chirurgicale qui affecteraient l'évaluation de l'innocuité du traitement à l'étude de l'avis de l'investigateur ou du sous-investigateur.
3. Patients ayant des antécédents actuels ou passés d'hypersensibilité sévère à tout autre produit d'anticorps

4. - Patients atteints d'une maladie auto-immune active avec un traitement systématique (c'est-à-dire immunomodulateur, corticostéroïde ou immunosuppresseur) requis au cours des 2 dernières années avant l'entrée à l'étude.

   • La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique en raison d'un dysfonctionnement de la glande surrénale ou de l'hypophyse, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systématique et serait autorisée.

   • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, pas de rhumatisme psoriasique) peuvent être éligibles à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

     • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle.
     • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance.
5. Patients ayant des antécédents actuels ou passés de maladie pulmonaire interstitielle ou de fibrose pulmonaire diagnostiquée sur la base de résultats d'imagerie ou cliniques. Les patients atteints de pneumopathie radique peuvent être recrutés si la pneumonie radique a été confirmée comme stable (au-delà de la phase aiguë) sans aucune crainte de récidive.
6. Patients atteints de diverticulite concomitante ou d'une maladie ulcéreuse ou inflammatoire gastro-intestinale symptomatique (par exemple, la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse)
7. Patients présentant des métastases cérébrales ou méningées symptomatiques ou nécessitant un traitement. Les patients peuvent être inscrits si la métastase est asymptomatique et ne nécessite aucun traitement.
8. Patients présentant un liquide péricardique incontrôlable, un épanchement pleural ou une ascite nécessitant un drainage fréquent (récidive dans les 2 semaines suivant l'intervention)
9. Patients souffrant de douleurs incontrôlables liées à la tumeur
10. Patients ayant subi un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral dans les 180 jours précédant l'entrée dans l'étude

11. Patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire incontrôlable ou importante répondant à l'un des critères suivants :

    • Infarctus du myocarde dans les 180 jours précédant l'entrée dans l'étude
    • Angine de poitrine incontrôlable dans les 180 jours précédant l'entrée à l'étude
    • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • Hypertension incontrôlable malgré un traitement approprié (p. ex. pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg durant 24 heures ou plus)
    • Arythmie cardiaque cliniquement significative non contrôlée par des médicaments adéquats
12. Patients recevant ou nécessitant un traitement anticoagulant pour une maladie. Les patients recevant un traitement antiplaquettaire comprenant de l'aspirine à faible dose peuvent être inclus.
13. Patients atteints de diabète sucré incontrôlable
14. Patients atteints d'infections systémiques nécessitant un traitement dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude

15. Les patients qui ont une condition nécessitant des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalents) (sauf pour une utilisation temporaire, par exemple, pour l'examen ou la prophylaxie des réactions allergiques) ou d'autres immunosuppresseurs dans les 28 jours avant l'entrée à l'étude

    ˙Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale)

16. Patients ayant des antécédents de greffe d'organe, y compris d'allogreffe de cellules souches
17. Patients ayant reçu des médicaments antinéoplasiques (par exemple, des agents de chimiothérapie, des agents de thérapie à ciblage moléculaire ou des agents d'immunothérapie) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception des inhibiteurs anti-PD-(L)1 tels que le nivolumab, le pembrolizumab, l'atezolizumab, avelumab, ou durvalumab, pour lesquels son intervalle de cycle régulier est requis avant de commencer l'étude.
18. Patients ayant subi une adhésion chirurgicale de la plèvre ou du péricarde dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
19. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure sous anesthésie générale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
20. Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou une radiothérapie des métastases osseuses dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
21. Patients ayant reçu des radiopharmaceutiques (à l'exception de l'examen ou de l'utilisation diagnostique de radiopharmaceutiques) dans les 42 jours précédant le traitement à l'étude
22. Patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

23. Patients infectés par le VHB actif (antigène HBs détectable ou ADN du VHB) ou infectés par le VHC (ARN du VHC détectable) :

    • Pour le sujet recevant des agents antiviraux pour le VHB lors du dépistage, si le sujet a été traité pendant > 2 semaines et que l'ADN du VHB est
    • Pour le carcinome hépatocellulaire, les patients ayant une infection passée ou en cours par le VHC seront éligibles pour l'étude.
24. Femmes enceintes ou allaitantes, ou possiblement enceintes
25. Patients ayant reçu tout autre médicament non approuvé (par exemple, utilisation expérimentale de médicaments, formulations combinées non approuvées ou formes posologiques non approuvées) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
26. Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
27. Patients jugés incapables de donner leur consentement pour des raisons telles qu'une démence concomitante
28. Autres patients jugés inappropriés par l'investigateur ou le sous-investigateur comme sujets de cette étude