FMT con nivolumab in pazienti con tumori solidi avanzati che sono progrediti durante la terapia anti-PD-(L)1 (NIVO-FMT)

Criteri di inclusione dei donatori Dopo aver fornito il consenso scritto prima della partecipazione allo studio, tutti i candidati donatori devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei a partecipare a questo studio.

1. Sesso: maschio o femmina
2. Età (al momento del consenso informato): 19 anni e oltre
3. Soggetti con carcinoma solido confermato istologicamente o citologicamente In caso di carcinoma epatocellulare, è consentita la diagnosi clinicamente confermata secondo l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).1
4. Pazienti che attualmente mantengono una CR, PR o SD secondo RECIST v1.12 per almeno 6 mesi con monoterapia anti-PD-(L)1 per tumore solido

Criteri di esclusione del donatore Il soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso da un candidato donatore. Se un candidato donatore arruolato soddisfa uno dei seguenti criteri in qualsiasi momento durante lo studio, le feci donate ottenute quando vengono soddisfatti tali criteri di esclusione non saranno utilizzate per l'FMT.

1. Aver assunto antimicrobici (antibiotici, antivirali, antimicotici) nelle 4 settimane precedenti la donazione
2. Risultato positivo per eventuali test sui patogeni durante il periodo di screening (Tabella 3)
3. Attuali sintomi gastrointestinali tra cui diarrea, nausea o vomito
4. Storia di malattia gastrointestinale cronica inclusa malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca o sindrome dell'intestino irritabile
5. Storia di malattia autoimmune sistemica (ad esempio, sclerosi multipla, disturbo del tessuto connettivo, diabete mellito di tipo I)
6. Storia di disturbi neurologici significativi (ad eccezione della neuropatia indotta da chemioterapia), neurodegenerativi, del neurosviluppo o psichiatrici

7. Storia o comportamenti a rischio per malattie infettive:

   • Storia di HIV, sifilide, virus T-linfotropico umano I e II
   • Infezione sistemica in atto
   • Infezione da patogeno enterico nelle ultime 8 settimane
   • Vaccinazione con virus vivo attenuato nelle ultime 8 settimane
   • Pregresso trapianto di tessuto/organo
   • Viaggio recente (3 mesi) in paesi tropicali, paesi con malattie diarroiche endemiche o ad alto rischio di diarrea del viaggiatore (Africa, Sud-est asiatico, Messico, America centrale, Sud America, Caraibi)

Destinatario Principali Criteri di inclusione

Avendo fornito il consenso scritto prima della partecipazione allo studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi a questo studio:

1. Sesso: maschio o femmina
2. Età (al momento del consenso informato)L 19 anni e oltre
3. Pazienti con tumore solido confermato istologicamente o citologicamente In caso di carcinoma epatocellulare, è consentita la diagnosi clinicamente confermata secondo l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).1
4. Pazienti che non ricevono un trattamento standard, non sono più efficaci, non sono resistenti ai farmaci al trattamento standard o non sono in grado di utilizzare il trattamento standard e hanno precedentemente eseguito un trattamento a base di anti-PD-1 o anti-PD-L1 (come monoterapia o terapia di combinazione)

5. Pazienti che non hanno manifestato nessuno dei seguenti eventi avversi immuno-correlati (irAE) durante una precedente immunoterapia:

   • Una precedente irAE corrispondente ai criteri di interruzione del trattamento per nivolumab come descritto nella Sezione 8.2.2.3
   • IrAE irrisolti prima dell'ingresso nello studio (alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤2 o altri eventi avversi di grado ≤2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili)

6. - Pazienti che hanno almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v1.12 come confermato dall'imaging entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Devono inoltre essere soddisfatti i seguenti requisiti:

   ˙Se i pazienti presentano solo lesioni precedentemente trattate con radiazioni, la lesione deve essere limitata a una con aggravamento confermato dall'imaging dopo la radiazione.

7. Punteggio dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
8. Pazienti con un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi

9. Pazienti i cui dati di laboratorio più recenti soddisfano i seguenti criteri entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Se la data dei test di laboratorio al momento dell'ingresso nello studio non è entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, i test devono essere ripetuti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e questi ultimi test di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri. Da notare che i dati di laboratorio non saranno validi se il paziente ha ricevuto un fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 7 giorni prima del test.

   • Globuli bianchi ≥2.000/mm3 e neutrofili ≥1.500/mm3
   • Piastrine ≥100.000/mm3
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x il limite superiore della norma (ULN) del centro dello studio (o ≤ 5,0 x ULN del centro dello studio nei pazienti con metastasi epatiche)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN del sito dello studio
   • Creatinina ≤ 1,5 x ULN del sito dello studio o clearance della creatinina (valore misurato o stimato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) > 45 mL/min
10. Le donne in età fertile (comprese le donne con menopausa chimica o assenza di mestruazioni per altri motivi medici)#1 devono accettare di utilizzare la contraccezione#2 dal momento del consenso informato fino a 5 mesi o più dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Inoltre, le donne devono accettare di non allattare al seno dal momento del consenso informato fino a 5 mesi o più dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

11. Gli uomini devono accettare di utilizzare la contraccezione n. 2 dall'inizio del trattamento in studio fino a 7 mesi o più dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    • 1. Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne dopo l'inizio delle mestruazioni che non sono in postmenopausa e non sono state sterilizzate chirurgicamente (ad es. isterectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale). La postmenopausa è definita come amenorrea per ≥12 mesi consecutivi senza ragioni specifiche. Le donne che usano contraccettivi orali, dispositivi intrauterini o contraccezione meccanica come le barriere contraccettive sono considerate potenzialmente fertili.
    • 2. Il soggetto deve acconsentire all'uso di due dei seguenti metodi di contraccezione: vasectomia o preservativo per pazienti che sono partner di sesso maschile o femminile e legatura delle tube, diaframma contraccettivo, dispositivo intrauterino, spermicida o contraccettivo orale per pazienti che sono donne o partner del soggetto maschile.
12. I pazienti devono essere disposti a fornire campioni di sangue e feci al basale, durante il trattamento e/o alla progressione della malattia per l'analisi dei biomarcatori.
13. I pazienti con lesioni biopsiabili devono acconsentire a sottoporsi a nuove biopsie tumorali di lesioni accessibili.

Destinatario Principali criteri di esclusione Saranno esclusi i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri al momento della valutazione per l'ammissione allo studio. Se un soggetto arruolato soddisfa uno dei seguenti criteri prima dell'inizio del trattamento in studio, il soggetto non verrà avviato al trattamento in studio e sarà ritirato dallo studio.

1. Pazienti con tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio (ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato, carcinoma in situ trattato curativamente o carcinoma intramucoso, carcinoma superficiale della vescica trattato con intento curativo, carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo o altri tumori che hanno meno probabilità di influenzare la loro prognosi come il carcinoma papillare tiroideo localizzato)
2. Pazienti con effetti avversi residui della terapia precedente o effetti di un intervento chirurgico che potrebbero influenzare la valutazione della sicurezza del trattamento in studio secondo l'opinione dello sperimentatore o del sub-ricercatore.
3. Pazienti con anamnesi attuale o passata di grave ipersensibilità a qualsiasi altro prodotto anticorpale

4. Pazienti con malattia autoimmune attiva con trattamento sistematico (ad es. immunomodulatore, corticosteroide o immunosoppressore) richiesto negli ultimi 2 anni prima dell'ingresso nello studio.

   • La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi a causa di disfunzione della ghiandola surrenale o della ghiandola pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistematico e sarebbe consentita.

   • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, senza artrite psoriasica) possono essere ammissibili a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

     • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea.
     • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza.
5. Pazienti con una storia attuale o passata di malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare diagnosticata sulla base di risultati clinici o di imaging. I pazienti con polmonite da radiazioni possono essere arruolati se la polmonite da radiazioni è stata confermata come stabile (oltre la fase acuta) senza alcuna preoccupazione circa la recidiva.
6. Pazienti con diverticolite concomitante o malattia ulcerosa o infiammatoria gastrointestinale sintomatica (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa)
7. Pazienti con qualsiasi metastasi nel cervello o nella meninge che sia sintomatica o richieda un trattamento. I pazienti possono essere arruolati se la metastasi è asintomatica e non richiede trattamento.
8. Pazienti con liquido pericardico incontrollabile, versamento pleurico o ascite che richiedono drenaggio frequente (recidiva entro 2 settimane dall'intervento)
9. Pazienti con dolore incontrollabile correlato al tumore
10. Pazienti che hanno avuto un attacco ischemico transitorio o un incidente cerebrovascolare entro 180 giorni prima dell'ingresso nello studio

11. Pazienti con una storia di malattia cardiovascolare incontrollabile o significativa che soddisfa uno dei seguenti criteri:

    • Infarto del miocardio entro 180 giorni prima dell'ingresso nello studio
    • Angina pectoris incontrollabile entro 180 giorni prima dell'ingresso nello studio
    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    • Ipertensione incontrollabile nonostante un trattamento appropriato (p. es., pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg della durata di 24 ore o più)
    • Aritmia cardiaca clinicamente significativa non controllata da farmaci adeguati
12. Pazienti che ricevono o richiedono una terapia anticoagulante per una malattia. Possono essere arruolati pazienti sottoposti a terapia antipiastrinica, inclusa l'aspirina a basso dosaggio.
13. Pazienti con diabete mellito incontrollabile
14. Pazienti con infezioni sistemiche che richiedono un trattamento entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

15. Pazienti che presentano una condizione che richiede corticosteroidi sistemici (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalenti) (ad eccezione dell'uso temporaneo, ad esempio per esame o profilassi di reazioni allergiche) o altri immunosoppressori entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio

    ˙I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo)

16. Pazienti che hanno una storia di trapianto di organi, incluso l'allotrapianto di cellule staminali
17. Pazienti che hanno ricevuto farmaci antineoplastici (ad es. agenti chemioterapici, agenti terapeutici a bersaglio molecolare o agenti immunoterapici) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'inibitore anti-PD-(L)1 come nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, o durvalumab, per i quali è richiesto il suo intervallo di ciclo regolare prima di iniziare lo studio.
18. Pazienti sottoposti a adesione chirurgica della pleura o del pericardio entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
19. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore in anestesia generale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
20. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o radioterapia per metastasi ossee entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
21. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi radiofarmaco (ad eccezione dell'esame o dell'uso diagnostico di radiofarmaci) entro 42 giorni prima del trattamento in studio
22. Pazienti con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

23. Pazienti con HBV attivo (antigene HBs rilevabile o HBV DNA) o infezione da HCV (HCV RNA rilevabile):

    • Per il soggetto che riceve agenti antivirali per HBV allo screening, se il soggetto è stato trattato per > 2 settimane e l'HBV DNA è
    • Per il carcinoma epatocellulare, i pazienti con infezione da HCV pregressa o in corso saranno eleggibili per lo studio.
24. Donne che sono incinte o che allattano, o possibilmente in stato di gravidanza
25. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altro farmaco non approvato (ad es. uso sperimentale di farmaci, formulazioni combinate non approvate o forme di dosaggio non approvate) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
26. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
27. Pazienti giudicati incapaci di fornire il consenso per motivi come la demenza concomitante
28. Altri pazienti giudicati inappropriati dallo sperimentatore o dal sub-ricercatore come soggetti di questo studio