FMT s nivolumabem u pacientů s pokročilým solidním karcinomem, kteří během anti-PD-(L)1 terapie progredovali (NIVO-FMT)

Kritéria pro zařazení dárce Po poskytnutí písemného souhlasu před účastí ve studii musí všichni kandidáti dárce splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro dárce v této studii.

1. Pohlaví: Muž nebo žena
2. Věk (v době informovaného souhlasu): 19 let a více
3. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným solidním karcinomem V případě hepatocelulárního karcinomu je povolena klinicky potvrzená diagnóza podle Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD).1
4. Pacienti, kteří si v současné době udržují CR, PR nebo SD podle RECIST v1.12 po dobu alespoň 6 měsíců monoterapií anti-PD-(L)1 pro solidní rakovinu

Kritéria vyloučení dárce Subjekt, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen z kandidáta dárce. Pokud se u kandidáta zapsaného dárce zjistí, že kdykoli během studie splňuje kterékoli z následujících kritérií, darovaná stolice získaná při splnění těchto vylučovacích kritérií nebude pro FMT použita.

1. Užívání antimikrobiálních látek (antibiotika, antivirotika antimykotika) během 4 týdnů před darováním
2. Pozitivní výsledek všech testů na patogeny během období screeningu (tabulka 3)
3. Současné gastrointestinální příznaky včetně průjmu, nevolnosti nebo zvracení
4. Anamnéza chronického gastrointestinálního onemocnění včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie nebo syndromu dráždivého tračníku
5. Anamnéza systémového autoimunitního onemocnění (např. roztroušená skleróza, porucha pojivové tkáně, diabetes mellitus I. typu)
6. Anamnéza významných neurologických (kromě neuropatie vyvolané chemoterapií), neurodegenerativních, neurovývojových nebo psychiatrických poruch

7. Historie nebo rizikové chování pro infekční onemocnění:

   • Historie HIV, syfilis, lidský T-lymfotropní virus I a II
   • Současná systémová infekce
   • Infekce střevním patogenem za posledních 8 týdnů
   • Očkování živým atenuovaným virem v posledních 8 týdnech
   • Předchozí transplantace tkáně/orgánu
   • Nedávné cestování (3 měsíce) do tropických zemí, zemí s endemickými průjmovými onemocněními nebo vysokým rizikem cestovatelských průjmů (Afrika, jihovýchodní Asie, Mexiko, Střední Amerika, Jižní Amerika, Karibik)

Hlavní kritéria pro zařazení příjemce

Po poskytnutí písemného souhlasu před účastí ve studii musí pacienti splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí pro tuto studii:

1. Pohlaví: Muž nebo žena
2. Věk (v době informovaného souhlasu)L 19 let a starší
3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným solidním karcinomem V případě hepatocelulárního karcinomu je povolena klinicky potvrzená diagnóza podle American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).1
4. Pacienti, kteří nemají standardní léčbu, již nejsou efektivní, nejsou rezistentní vůči standardní léčbě nebo nejsou schopni standardní léčbu používat a dříve podstoupili léčbu založenou na anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (jako monoterapii nebo kombinovaná terapie)

5. Pacienti, u kterých se během předchozí imunoterapie nevyskytl žádný z následujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků (irAE):

   • Předchozí irAE odpovídající kritériím pro přerušení léčby pro nivolumab, jak je popsáno v bodě 8.2.2.3
   • Nevyřešené irAE před vstupem do studie (alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤2 nebo jiné AE stupně ≤2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího, jsou přijatelné)

6. Pacienti, kteří mají alespoň 1 měřitelnou lézi podle RECIST v1.12 potvrzenou zobrazením během 28 dnů před zařazením do studie. Dále by měly být splněny následující požadavky:

   ˙Pokud mají pacienti pouze léze, které byly dříve léčeny ozařováním, měla by být léze omezena na léze s potvrzeným zhoršením zobrazením po ozařování.

7. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2
8. Pacienti s očekávanou délkou života alespoň 3 měsíce

9. Pacienti, jejichž nejnovější laboratorní údaje splňují níže uvedená kritéria do 7 dnů před zahájením studijní léčby. Pokud datum laboratorních testů v době vstupu do studie není do 7 dnů před zahájením studijní léčby, musí se testování opakovat do 7 dnů před zahájením studijní léčby a tyto nejnovější laboratorní testy musí splňovat následující kritéria. Je třeba poznamenat, že laboratorní údaje nebudou platné, pokud pacient dostal faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) během 7 dnů před testováním.

   • Bílé krvinky ≥ 2 000/mm3 a neutrofily ≥ 1 500/mm3
   • Krevní destičky ≥100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu (ULN) místa studie (nebo ≤ 5,0 x ULN místa studie u pacientů s jaterními metastázami)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN místa studie
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN místa studie nebo clearance kreatininu (buď naměřená nebo odhadovaná hodnota pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) > 45 ml/min
10. Ženy ve fertilním věku (včetně žen s chemickou menopauzou nebo bez menstruace z jiných zdravotních důvodů)#1 musí souhlasit s používáním antikoncepce#2 od doby informovaného souhlasu až do 5 měsíců nebo déle po poslední dávce studijní léčby. Ženy také musí souhlasit s tím, že nebudou kojit od doby informovaného souhlasu do 5 měsíců nebo déle po poslední dávce studované léčby.

11. Muži musí souhlasit s používáním antikoncepce č. 2 od začátku studijní léčby do 7 měsíců nebo déle po poslední dávce studované léčby.

    • 1. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy po začátku menstruace, které nejsou postmenopauzální a nebyly chirurgicky sterilizovány (např. hysterektomie, bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie). Postmenopauza je definována jako amenorea po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez konkrétních důvodů. Ženy užívající perorální antikoncepci, nitroděložní tělíska nebo mechanickou antikoncepci, jako jsou antikoncepční bariéry, jsou považovány za ženy, které mohou otěhotnět.
    • 2. Subjekt musí souhlasit s použitím jakýchkoli dvou z následujících metod antikoncepce: vasektomie nebo kondom pro pacienty, kteří jsou partnerem subjektu mužského nebo ženského pohlaví, a podvázání vejcovodů, antikoncepční bránice, nitroděložní tělísko, spermicid nebo perorální antikoncepce pro pacientky, které jsou ženy nebo partner mužského subjektu.
12. Pacienti musí být ochotni poskytnout vzorky krve a stolice na začátku, při léčbě a/nebo progresi onemocnění pro analýzy biomarkerů.
13. Pacienti, kteří mají biopsii léze (léze), musí souhlasit s podstoupením čerstvých biopsií nádoru přístupné léze (lézí).

Hlavní kritéria vyloučení příjemce Pacienti, kteří v době hodnocení pro vstup do studie splňují kterékoli z následujících kritérií, budou vyloučeni. Pokud se zjistí, že zapsaný subjekt před zahájením studijní léčby splňuje kterékoli z následujících kritérií, nebude u subjektu studovaná léčba zahájena a bude ze studie vyřazen.

1. Pacienti s aktivní malignitou během předchozích 2 let před vstupem do studie (s výjimkou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže, kurativně léčeného karcinomu in situ nebo intramukózního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře léčeného s kurativním záměrem, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného s kurativním záměrem popř. jiné rakoviny, u kterých je méně pravděpodobné, že ovlivní jejich prognózu, jako je lokalizovaný papilární karcinom štítné žlázy)
2. Pacienti se zbytkovými nežádoucími účinky předchozí terapie nebo účinky chirurgického zákroku, které by podle názoru zkoušejícího nebo dílčího zkoušejícího ovlivnily hodnocení bezpečnosti studijní léčby.
3. Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou těžké přecitlivělosti na jakékoli jiné protilátky

4. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním s potřebnou systematickou léčbou (tj. imunomodulátory, kortikosteroidy nebo imunosupresivy) během posledních 2 let před vstupem do studie.

   • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy v důsledku dysfunkce nadledvin nebo hypofýzy atd.) není považována za formu systematické léčby a byla by povolena.

   • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. bez psoriatické artritidy) mohou být způsobilí za předpokladu, že splňují následující podmínky:

     • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla.
     • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností.
5. Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo plicní fibrózy diagnostikovaných na základě zobrazovacích nebo klinických nálezů. Pacienti s radiační pneumonitidou mohou být zařazeni, pokud byla radiační pneumonitida potvrzena jako stabilní (po akutní fázi) bez obav z recidivy.
6. Pacienti se souběžnou divertikulitidou nebo symptomatickým gastrointestinálním ulcerózním nebo zánětlivým onemocněním (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida)
7. Pacienti s jakoukoli metastázou v mozku nebo meninxu, která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu. Pacienti mohou být zařazeni, pokud je metastáza asymptomatická a nevyžaduje žádnou léčbu.
8. Pacienti s nekontrolovatelnou perikardiální tekutinou, pleurálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím častou drenáž (recidiva během 2 týdnů po intervenci)
9. Pacienti s nekontrolovatelnou bolestí související s nádorem
10. Pacienti, kteří prodělali přechodný ischemický záchvat nebo cerebrovaskulární příhodu během 180 dnů před vstupem do studie

11. Pacienti s anamnézou nekontrolovatelného nebo významného kardiovaskulárního onemocnění splňujícího kterékoli z následujících kritérií:

    • Infarkt myokardu během 180 dnů před vstupem do studie
    • Nekontrolovatelná angina pectoris během 180 dnů před vstupem do studie
    • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    • Nekontrolovatelná hypertenze navzdory vhodné léčbě (např. systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg trvající 24 hodin nebo déle)
    • Klinicky významná srdeční arytmie nekontrolovaná adekvátní medikací
12. Pacienti, kteří dostávají nebo vyžadují antikoagulační léčbu kvůli onemocnění. Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávají protidestičkovou léčbu včetně nízkých dávek aspirinu.
13. Pacienti s nekontrolovatelným diabetes mellitus
14. Pacienti se systémovými infekcemi vyžadujícími léčbu během 14 dnů před zahájením studijní léčby

15. Pacienti, kteří mají stav vyžadující systémové kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalenty denně) (s ​​výjimkou dočasného použití, např. pro vyšetření nebo profylaxi alergických reakcí) nebo jiná imunosupresiva během 28 dnů před vstupem do studie

    ˙Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí).

16. Pacienti, kteří mají v anamnéze transplantaci orgánů, včetně aloštěpu kmenových buněk
17. Pacienti, kteří dostávali antineoplastická léčiva (např. chemoterapeutika, molekulárně cílená léčiva nebo imunoterapeutika) během 28 dnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou anti-PD-(L)1 inhibitoru, jako je nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab nebo durvalumab, u nichž je před zahájením studie vyžadován pravidelný interval cyklu.
18. Pacienti, kteří podstoupili chirurgickou adhezi pohrudnice nebo perikardu během 28 dnů před zahájením studijní léčby
19. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci v celkové anestezii během 28 dnů před zahájením studijní léčby
20. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo radioterapii kostních metastáz během 14 dnů před zahájením studijní léčby
21. Pacienti, kteří dostali jakákoli radiofarmaka (kromě vyšetření nebo diagnostického použití radiofarmak) během 42 dnů před studijní léčbou
22. Pacienti se známou anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

23. Pacienti s aktivní HBV (detekovatelný HBs antigen nebo HBV DNA) nebo HCV infekcí (detekovatelná HCV RNA):

    • U subjektu, který při screeningu dostává antivirová činidla na HBV, pokud byl subjekt léčen > 2 týdny a HBV DNA je
    • U hepatocelulárního karcinomu budou pro studii způsobilí pacienti s prodělanou nebo probíhající infekcí HCV.
24. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, případně těhotné
25. Pacienti, kteří dostali jakýkoli jiný neschválený lék (např. experimentální použití léků, neschválené kombinované formulace nebo neschválené lékové formy) během 28 dnů před zahájením studijní léčby
26. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
27. Pacienti byli posouzeni jako neschopní poskytnout souhlas z důvodů, jako je souběžná demence
28. Ostatní pacienti, kteří byli hodnoceni zkoušejícím nebo dílčím zkoušejícím jako nevhodní jako subjekty této studie