FMT com nivolumab em pacientes com cânceres sólidos avançados que progrediram durante a terapia anti-PD-(L)1

Critérios de inclusão de doadores Tendo fornecido consentimento por escrito antes da participação no estudo, todos os candidatos a doadores devem preencher todos os critérios a seguir para serem elegíveis como doadores neste estudo.

1. Sexo: Masculino ou Feminino
2. Idade (no momento do consentimento informado): 19 anos ou mais
3. Indivíduos com câncer sólido confirmado histologicamente ou citologicamente Em caso de carcinoma hepatocelular, o diagnóstico clinicamente confirmado de acordo com a Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD) é permitido.1
4. Pacientes que atualmente mantêm um CR, PR ou SD por RECIST v1.12 por pelo menos 6 meses com monoterapia anti-PD-(L)1 para câncer sólido

Critérios de exclusão de doadores O indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído de um candidato a doador. Se um candidato a doador inscrito atender a qualquer um dos seguintes critérios a qualquer momento durante o estudo, as fezes doadas obtidas quando esses critérios de exclusão forem atendidos não serão usadas para FMT.

1. Ter tomado antimicrobianos (antibióticos, antivirais e antifúngicos) nas 4 semanas anteriores à doação
2. Resultado positivo para qualquer teste de patógeno durante o período de triagem (Tabela 3)
3. Sintomas gastrointestinais atuais, incluindo diarreia, náusea ou vômito
4. História de doença gastrointestinal crônica, incluindo doença inflamatória intestinal, doença celíaca ou síndrome do intestino irritável
5. História de doença autoimune sistêmica (por exemplo, esclerose múltipla, distúrbio do tecido conjuntivo, diabetes mellitus tipo I)
6. História de distúrbios neurológicos significativos (exceto neuropatia induzida por quimioterapia), neurodegenerativos, do desenvolvimento neurológico ou psiquiátricos

7. História ou comportamentos de risco para doenças infecciosas:

   • História de HIV, sífilis, vírus T-linfotrópico humano I e II
   • Infecção sistêmica atual
   • Infecção por patógeno entérico nas últimas 8 semanas
   • Vacinação com vírus vivo atenuado nas últimas 8 semanas
   • Transplante de tecido/órgão anterior
   • Viagem recente (3 meses) para países tropicais, países com doenças diarreicas endêmicas ou alto risco de diarreia do viajante (África, Sudeste Asiático, México, América Central, América do Sul, Caribe)

Principais critérios de inclusão do destinatário

Tendo fornecido consentimento por escrito antes da participação no estudo, os pacientes devem preencher todos os seguintes critérios para serem elegíveis para este estudo:

1. Sexo: Masculino ou Feminino
2. Idade (no momento do consentimento informado)L 19 anos ou mais
3. Pacientes com câncer sólido confirmado histológica ou citologicamente Em caso de carcinoma hepatocelular, o diagnóstico clinicamente confirmado de acordo com a Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD) é permitido.1
4. Pacientes que não têm tratamento padrão, não são mais eficazes, não são resistentes a medicamentos ao tratamento padrão ou são incapazes de usar o tratamento padrão e já realizaram tratamento anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (como monoterapia) ou terapia combinada)

5. Pacientes que não apresentaram nenhum dos seguintes eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) durante a imunoterapia anterior:

   • Um irAE anterior correspondente aos critérios de descontinuação do tratamento para nivolumab, conforme descrito na Seção 8.2.2.3
   • irAEs não resolvidos antes da entrada no estudo (alopecia, neuropatia sensorial de grau ≤2 ou outros EAs de grau ≤2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis)

6. Pacientes que têm pelo menos 1 lesão mensurável pelo RECIST v1.12 conforme confirmado por imagem dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo. Os seguintes requisitos também devem ser satisfeitos:

   ˙Se os pacientes tiverem apenas lesões que foram previamente tratadas com radiação, a lesão deve ser limitada a uma com agravamento confirmado por imagem após a radiação.

7. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
8. Pacientes com expectativa de vida de pelo menos 3 meses

9. Pacientes cujos dados laboratoriais mais recentes atendem aos critérios abaixo dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo. Se a data dos testes laboratoriais no momento da entrada no estudo não for dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, os testes devem ser repetidos dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e esses últimos testes laboratoriais devem atender aos seguintes critérios. É importante observar que os dados laboratoriais não serão válidos se o paciente tiver recebido um fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) até 7 dias antes do teste.

   • Glóbulos brancos ≥2.000/mm3 e neutrófilos ≥1.500/mm3
   • Plaquetas ≥100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x o limite superior do normal (ULN) do local do estudo (ou ≤ 5,0 x LSN do local do estudo em pacientes com metástases hepáticas)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN do local do estudo
   • Creatinina ≤ 1,5 x LSN do local do estudo ou depuração de creatinina (seja o valor medido ou estimado usando a equação de Cockcroft-Gault) > 45 mL/min
10. Mulheres com potencial para engravidar (incluindo mulheres com menopausa química ou sem menstruação por outras razões médicas)#1 devem concordar em usar contracepção#2 desde o momento do consentimento informado até 5 meses ou mais após a última dose do tratamento do estudo. Além disso, as mulheres devem concordar em não amamentar desde o momento do consentimento informado até 5 meses ou mais após a última dose do tratamento do estudo.

11. Os homens devem concordar em usar a contracepção nº 2 desde o início do tratamento do estudo até 7 meses ou mais após a última dose do tratamento do estudo.

    • 1. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após o início da menstruação que não estão na pós-menopausa e não foram esterilizadas cirurgicamente (por exemplo, histerectomia, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral). A pós-menopausa é definida como amenorréia por ≥12 meses consecutivos sem motivos específicos. As mulheres que usam contraceptivos orais, dispositivos intrauterinos ou contraceptivos mecânicos, como barreiras contraceptivas, são consideradas como tendo potencial para engravidar.
    • 2. O sujeito deve consentir em usar quaisquer dois dos seguintes métodos de contracepção: vasectomia ou preservativo para pacientes que são parceiros masculinos ou femininos do sujeito e ligadura de trompas, diafragma contraceptivo, dispositivo intrauterino, espermicida ou contraceptivo oral para pacientes que são mulheres ou parceiro do sujeito masculino.
12. Os pacientes devem estar dispostos a fornecer amostras de sangue e fezes na linha de base, durante o tratamento e/ou progressão da doença para análises de biomarcadores.
13. Pacientes com lesão(ões) biopsiada(s) devem consentir em submeter-se a biópsias tumorais recentes de lesão(ões) acessível(s).

Principais critérios de exclusão do destinatário Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios no momento da avaliação para entrada no estudo serão excluídos. Se um indivíduo inscrito atender a qualquer um dos seguintes critérios antes do início do tratamento do estudo, o indivíduo não iniciará o tratamento do estudo e será retirado do estudo.

1. Pacientes com malignidade ativa nos últimos 2 anos antes da entrada no estudo (com exceção de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, carcinoma in situ tratado curativamente ou carcinoma intramucoso, câncer de bexiga superficial tratado com intenção curativa, câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa ou outros cânceres que são menos prováveis ​​de influenciar em seu prognóstico, como carcinoma papilífero de tireoide localizado)
2. Pacientes com efeitos adversos residuais de terapia anterior ou efeitos de cirurgia que afetariam a avaliação de segurança do tratamento do estudo na opinião do investigador ou subinvestigador.
3. Pacientes com histórico atual ou passado de hipersensibilidade grave a qualquer outro produto de anticorpo

4. Pacientes com doença autoimune ativa com tratamento sistemático (ou seja, imunomodulador, corticosteroide ou imunossupressor) necessário nos últimos 2 anos antes da entrada no estudo.

   • A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides devido à disfunção da glândula adrenal ou hipófise, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistemático e seria permitida.

   • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, sem artrite psoriática) podem ser elegíveis, desde que atendam às seguintes condições:

     • A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da superfície corporal.
     • A doença é bem controlada na linha de base e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência.
5. Pacientes com história atual ou pregressa de doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar diagnosticada com base em exames de imagem ou achados clínicos. Pacientes com pneumonite por radiação podem ser inscritos se a pneumonite por radiação for confirmada como estável (além da fase aguda) sem qualquer preocupação quanto à recorrência.
6. Pacientes com diverticulite concomitante ou doença inflamatória ou ulcerativa gastrointestinal sintomática (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa)
7. Pacientes com qualquer metástase no cérebro ou meninge que seja sintomática ou requeira tratamento. Os pacientes podem ser inscritos se a metástase for assintomática e não requerer tratamento.
8. Pacientes com líquido pericárdico incontrolável, derrame pleural ou ascite que requerem drenagem frequente (recorrência dentro de 2 semanas após a intervenção)
9. Pacientes com dor incontrolável relacionada ao tumor
10. Pacientes que sofreram um ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral dentro de 180 dias antes da entrada no estudo

11. Pacientes com histórico de doença cardiovascular incontrolável ou significativa que atendam a qualquer um dos seguintes critérios:

    • Infarto do miocárdio dentro de 180 dias antes da entrada no estudo
    • Angina pectoris incontrolável dentro de 180 dias antes da entrada no estudo
    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
    • Hipertensão incontrolável apesar do tratamento adequado (por exemplo, pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg com duração de 24 horas ou mais)
    • Arritmia cardíaca clinicamente significativa não controlada por medicação adequada
12. Pacientes recebendo ou necessitando de terapia anticoagulante para uma doença. Os pacientes que recebem terapia antiplaquetária, incluindo aspirina em baixa dose, podem ser inscritos.
13. Pacientes com diabetes mellitus incontrolável
14. Pacientes com infecções sistêmicas que requerem tratamento dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo

15. Pacientes que têm uma condição que requer corticosteroides sistêmicos (> 10 mg diários de prednisona ou equivalentes) (exceto para uso temporário, por exemplo, para exame ou profilaxia de reações alérgicas) ou outros imunossupressores dentro de 28 dias antes da entrada no estudo

    ˙Pacientes estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima)

16. Pacientes com histórico de transplante de órgãos, incluindo aloenxerto de células-tronco
17. Pacientes que receberam medicamentos antineoplásicos (por exemplo, agentes quimioterápicos, agentes de terapia de alvo molecular ou agentes de imunoterapia) dentro de 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, exceto inibidor anti-PD-(L)1, como nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumabe ou durvalumabe, para o qual é necessário seu intervalo de ciclo regular antes de iniciar o estudo.
18. Pacientes que sofreram adesão cirúrgica da pleura ou pericárdio 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
19. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte sob anestesia geral até 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
20. Pacientes que receberam radioterapia até 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo ou radioterapia para metástases ósseas até 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
21. Pacientes que receberam qualquer radiofármaco (exceto para exame ou uso diagnóstico de radiofármaco) dentro de 42 dias antes do tratamento do estudo
22. Pacientes com história conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

23. Pacientes com HBV ativo (antígeno HBs detectável ou DNA do HBV) ou infecção pelo HCV (RNA do HCV detectável):

    • Para o sujeito recebendo agentes antivirais para HBV na triagem, se o sujeito foi tratado por > 2 semanas e o DNA do HBV é
    • Para o carcinoma hepatocelular, os pacientes com infecção por HCV passada ou em andamento serão elegíveis para o estudo.
24. Mulheres grávidas ou amamentando, ou possivelmente grávidas
25. Pacientes que receberam qualquer outro medicamento não aprovado (por exemplo, uso experimental de medicamentos, formulações combinadas não aprovadas ou formas de dosagem não aprovadas) dentro de 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo
26. Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
27. Pacientes considerados incapazes de fornecer consentimento por motivos como demência concomitante
28. Outros pacientes julgados pelo investigador ou subinvestigador como inapropriados como sujeitos deste estudo