FMT mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Krebs, die während der Anti-PD-(L)1-Therapie Fortschritte gemacht haben (NIVO-FMT)

Einschlusskriterien für Spender Nachdem sie vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einwilligung erteilt haben, müssen alle Spenderkandidaten alle folgenden Kriterien erfüllen, um als Spender in dieser Studie in Frage zu kommen.

1. Geschlecht: Männlich oder weiblich
2. Alter (zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung): 19 Jahre und älter
3. Personen mit histologisch oder zytologisch bestätigtem solidem Krebs Im Falle eines hepatozellulären Karzinoms ist eine klinisch bestätigte Diagnose gemäß der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) zulässig.1
4. Patienten, die derzeit eine CR, PR oder SD gemäß RECIST v1.12 für mindestens 6 Monate mit Anti-PD-(L)1-Monotherapie bei solidem Krebs aufrechterhalten

Ausschlusskriterien für Spender Das Subjekt, das eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von einem Spenderkandidaten ausgeschlossen. Wenn festgestellt wird, dass ein aufgenommener Spenderkandidat zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird der gespendete Stuhl, der erhalten wird, wenn diese Ausschlusskriterien erfüllt sind, nicht für FMT verwendet.

1. Einnahme antimikrobieller Mittel (Antibiotika, Virostatika, Antimykotika) in den 4 Wochen vor der Spende
2. Positives Ergebnis für alle Erregertests während des Screeningzeitraums (Tabelle 3)
3. Aktuelle Magen-Darm-Symptome wie Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen
4. Vorgeschichte einer chronischen Magen-Darm-Erkrankung, einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie oder Reizdarmsyndrom
5. Vorgeschichte einer systemischen Autoimmunerkrankung (z. B. Multiple Sklerose, Bindegewebserkrankung, Typ-I-Diabetes mellitus)
6. Vorgeschichte signifikanter neurologischer (außer Chemotherapie-induzierter Neuropathie), neurodegenerativer, neurologischer Entwicklungsstörungen oder psychiatrischer Störungen

7. Vorgeschichte oder Risikoverhalten für Infektionskrankheiten:

   • Vorgeschichte von HIV, Syphilis, humanem T-lymphotropem Virus I und II
   • Aktuelle systemische Infektion
   • Infektion mit enterischen Erregern in den letzten 8 Wochen
   • Impfung mit einem attenuierten Lebendvirus in den letzten 8 Wochen
   • Vorherige Gewebe-/Organtransplantation
   • Kürzliche Reisen (3 Monate) in tropische Länder, Länder mit endemischen Durchfallerkrankungen oder hohem Risiko für Reisedurchfall (Afrika, Südostasien, Mexiko, Mittelamerika, Südamerika, Karibik)

Haupteinschlusskriterien des Empfängers

Nach schriftlicher Einwilligung vor der Teilnahme an der Studie müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie in Frage zu kommen:

1. Geschlecht: Männlich oder weiblich
2. Alter (zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung)L 19 Jahre und älter
3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem solidem Krebs Im Falle eines hepatozellulären Karzinoms ist eine klinisch bestätigte Diagnose gemäß der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) zulässig.1
4. Patienten, die keine Standardbehandlung erhalten haben, nicht mehr wirksam sind, gegenüber der Standardbehandlung nicht resistent sind oder die Standardbehandlung nicht anwenden können und zuvor eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-basierte Behandlung (als Monotherapie) erhalten haben oder Kombinationstherapie)

5. Patienten, bei denen während einer vorherigen Immuntherapie keines der folgenden immunvermittelten unerwünschten Ereignisse (irAEs) aufgetreten ist:

   • Ein vorheriges irAE, das den Abbruchkriterien für die Behandlung mit Nivolumab entspricht, wie in Abschnitt 8.2.2.3 beschrieben
   • Ungelöste irAEs vor Studieneintritt (Alopezie, Grad ≤ 2 sensorische Neuropathie oder andere UEs Grad ≤ 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen, basierend auf der Beurteilung des Prüfers, sind akzeptabel)

6. Patienten mit mindestens 1 messbaren Läsion gemäß RECIST v1.12, bestätigt durch Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss. Außerdem sollten folgende Anforderungen erfüllt sein:

   ˙Wenn Patienten nur Läsionen haben, die zuvor mit Bestrahlung behandelt wurden, sollte die Läsion auf eine mit bestätigter Verschlimmerung durch Bildgebung nach der Bestrahlung begrenzt werden.

7. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
8. Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

9. Patienten, deren neueste Labordaten die folgenden Kriterien innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erfüllen. Wenn das Datum der Labortests zum Zeitpunkt des Studieneintritts nicht innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung liegt, müssen die Tests innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung wiederholt werden, und diese letzten Labortests müssen die folgenden Kriterien erfüllen. Zu beachten ist, dass Labordaten ungültig sind, wenn der Patient innerhalb von 7 Tagen vor dem Test einen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) erhalten hat.

   • Weiße Blutkörperchen ≥2.000/mm3 und Neutrophile ≥1.500/mm3
   • Blutplättchen ≥100.000/mm3
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x die obere Normgrenze (ULN) des Studienzentrums (oder ≤ 5,0 x ULN des Studienzentrums bei Patienten mit Lebermetastasen)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN des Studienorts
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN des Studienorts oder Kreatinin-Clearance (entweder gemessener oder geschätzter Wert unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) > 45 ml/min
10. Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen mit chemischer Menopause oder aus anderen medizinischen Gründen ausbleibender Menstruation)#1 müssen zustimmen, Empfängnisverhütung#2 ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden. Außerdem müssen Frauen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht zu stillen.

11. Männer müssen zustimmen, Verhütungsmittel Nr. 2 vom Beginn der Studienbehandlung bis 7 Monate oder länger nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden.

    • 1. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen nach Einsetzen der Menstruation, die nicht postmenopausal sind und nicht chirurgisch sterilisiert wurden (z. B. Hysterektomie, beidseitige Tubenligatur, beidseitige Ovarektomie). Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne besonderen Grund. Frauen, die orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessaren oder mechanische Verhütungsmittel wie Verhütungsbarrieren anwenden, gelten als gebärfähig.
    • 2. Die Testperson muss der Verwendung von zwei der folgenden Verhütungsmethoden zustimmen: Vasektomie oder Kondom für Patienten, die männliche oder weibliche Partner der Testperson sind, und Tubenligatur, kontrazeptives Diaphragma, Intrauterinpessar, Spermizid oder orales Kontrazeptivum für Patienten, die weiblich sind oder Partner des männlichen Subjekts.
12. Die Patienten müssen bereit sein, Blut- und Stuhlproben zu Studienbeginn, während der Behandlung und/oder bei Krankheitsprogression für Biomarker-Analysen bereitzustellen.
13. Patienten mit biopsierbaren Läsionen müssen zustimmen, sich frischen Tumorbiopsien von zugänglichen Läsionen zu unterziehen.

Hauptausschlusskriterien des Empfängers Patienten, die zum Zeitpunkt der Beurteilung für den Studieneintritt eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen. Wenn festgestellt wird, dass ein eingeschriebener Patient vor Beginn der Studienbehandlung eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird der Patient nicht mit der Studienbehandlung begonnen und aus der Studie ausgeschlossen.

1. Patienten mit aktiver bösartiger Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre vor Studieneintritt (mit Ausnahme von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem Carcinoma in situ oder intramukosalem Karzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, lokalisiertem Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, oder andere Krebsarten, die ihre Prognose weniger wahrscheinlich beeinflussen, wie z. B. lokalisiertes papilläres Schilddrüsenkarzinom)
2. Patienten mit verbleibenden Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie oder Auswirkungen einer Operation, die die Sicherheitsbewertung der Studienbehandlung nach Meinung des Prüfarztes oder Unterprüfarztes beeinflussen würden.
3. Patienten mit aktueller oder früherer schwerer Überempfindlichkeit gegen andere Antikörperprodukte

4. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung mit systematischer Behandlung (d. h. Immunmodulator, Kortikosteroid oder Immunsuppressivum), die innerhalb der letzten 2 Jahre vor Studieneintritt erforderlich war.

   • Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie aufgrund einer Funktionsstörung der Nebenniere oder der Hypophyse usw.) wird nicht als Form der systematischen Behandlung angesehen und wäre zulässig.

   • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. keine Psoriasis-Arthritis) können unter den folgenden Voraussetzungen förderfähig sein:

     • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken.
     • Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide.
5. Patienten mit einer aktuellen oder früheren Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, die anhand von Bildgebung oder klinischen Befunden diagnostiziert wurde. Patienten mit Strahlenpneumonitis können aufgenommen werden, wenn die Strahlenpneumonitis als stabil bestätigt wurde (über die akute Phase hinaus), ohne Bedenken hinsichtlich eines erneuten Auftretens.
6. Patienten mit gleichzeitiger Divertikulitis oder symptomatischer gastrointestinaler ulzerativer oder entzündlicher Erkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
7. Patienten mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen Metastasen im Gehirn oder in der Meninx. Patienten können aufgenommen werden, wenn die Metastasierung asymptomatisch ist und keine Behandlung erfordert.
8. Patienten mit unkontrollierbarer Perikardflüssigkeit, Pleuraerguss oder Aszites, die eine häufige Drainage erfordern (Rezidiv innerhalb von 2 Wochen nach dem Eingriff)
9. Patienten mit unkontrollierbaren, tumorbedingten Schmerzen
10. Patienten, die innerhalb von 180 Tagen vor Studieneintritt eine transitorische ischämische Attacke oder einen zerebrovaskulären Unfall erlitten haben

11. Patienten mit unkontrollierbaren oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Myokardinfarkt innerhalb von 180 Tagen vor Studieneintritt
    • Unkontrollierbare Angina pectoris innerhalb von 180 Tagen vor Studieneintritt
    • Stauungsinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    • Unkontrollierbarer Bluthochdruck trotz angemessener Behandlung (z. B. systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg über 24 Stunden oder länger)
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die nicht durch geeignete Medikamente kontrolliert werden
12. Patienten, die wegen einer Krankheit eine Antikoagulationstherapie erhalten oder benötigen. Patienten, die eine Thrombozytenaggregationshemmung einschließlich niedrig dosiertem Aspirin erhalten, können aufgenommen werden.
13. Patienten mit unkontrollierbarem Diabetes mellitus
14. Patienten mit systemischen Infektionen, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung behandelt werden müssen

15. Patienten mit einer Erkrankung, die systemische Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalente) (außer zur vorübergehenden Anwendung, z. B. zur Untersuchung oder Prophylaxe allergischer Reaktionen) oder andere Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn erfordert

    ˙Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden.

16. Patienten mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen, einschließlich Stammzell-Allotransplantation
17. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung antineoplastische Arzneimittel (z. Avelumab oder Durvalumab, für die das regelmäßige Zyklusintervall vor Beginn der Studie erforderlich ist.
18. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer chirurgischen Adhäsion der Pleura oder des Perikards unterzogen haben
19. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unter Vollnarkose unterzogen haben
20. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie gegen Knochenmetastasen erhalten haben
21. Patienten, die innerhalb von 42 Tagen vor der Studienbehandlung Radiopharmaka erhalten haben (außer zur Untersuchung oder diagnostischen Verwendung von Radiopharmaka).
22. Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).

23. Patienten mit aktivem HBV (nachweisbares HBs-Antigen oder HBV-DNA) oder HCV-Infektion (nachweisbare HCV-RNA):

    • Für das Subjekt, das beim Screening antivirale Mittel gegen HBV erhält, wenn das Subjekt für > 2 Wochen behandelt wurde und HBV-DNA vorhanden ist
    • Bei hepatozellulärem Karzinom kommen Patienten mit vergangener oder bestehender HCV-Infektion für die Studie in Frage.
24. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder möglicherweise schwanger sind
25. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein anderes nicht zugelassenes Arzneimittel erhalten haben (z. B. Prüfpräparate, nicht zugelassene kombinierte Formulierungen oder nicht zugelassene Darreichungsformen).
26. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben
27. Patienten, die aus Gründen wie z
28. Andere Patienten, die vom Prüfarzt oder Unterprüfarzt als ungeeignet für diese Studie beurteilt wurden