在抗 PD-(L)1 治疗期间进展的晚期实体癌患者中使用 Nivolumab 进行 FMT

捐助者纳入标准 在参与研究之前提供书面同意后，所有捐助者候选人必须满足以下所有标准，才有资格成为本研究的捐助者。

1. 性别：男或女
2. 年龄（知情同意时）：19岁及以上
3. 患有经组织学或细胞学证实的实体癌的受试者在肝细胞癌的情况下，允许根据美国肝病研究协会 (AASLD) 进行临床确诊。 1
4. 目前根据 RECIST v1.12 使用抗 PD-(L)1 实体癌单药治疗至少 6 个月保持 CR、PR 或 SD 的患者

供体排除标准符合以下任何标准的受试者将被排除在供体候选人之外。 如果在研究期间任何时候发现入组的供体候选人符合以下任何标准，则在满足这些排除标准时获得的捐赠粪便将不会用于 FMT。

1. 在捐赠前 4 周内服用过抗微生物药物（抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物）
2. 筛选期间任何病原体测试的阳性结果（表 3）
3. 目前有胃肠道症状，包括腹泻、恶心或呕吐
4. 慢性胃肠道疾病史，包括炎症性肠病、乳糜泻或肠易激综合征
5. 系统性自身免疫性疾病史（例如，多发性硬化症、结缔组织疾病、I 型糖尿病）
6. 严重神经系统疾病（化疗引起的神经病变除外）、神经退行性、神经发育或精神疾病的病史

7. 传染病病史或危险行为：

   • HIV、梅毒、人类嗜 T 淋巴细胞病毒 I 和 II 病史
   • 目前全身感染
   • 最近 8 周肠道病原体感染
   • 在过去 8 周内接种过减毒活病毒疫苗
   • 以前的组织/器官移植
   • 最近（3 个月）前往热带国家、有地方性腹泻病或旅行者腹泻高风险国家（非洲、东南亚、墨西哥、中美洲、南美洲、加勒比地区）旅行

收件人主要纳入标准

在参与研究之前提供书面同意后，患者必须满足以下所有标准才有资格参加本研究：

1. 性别：男或女
2. 年龄（知情同意时）L 19 岁及以上
3. 经组织学或细胞学证实的实体癌患者如果是肝细胞癌，则允许根据美国肝病研究协会 (AASLD) 进行临床确诊。 1
4. 未进行标准治疗、不再有效、对标准治疗不耐药或无法使用标准治疗，且既往进行过抗PD-1或抗PD-L1基础治疗（作为单药治疗）的患者或联合治疗）

5. 在既往免疫治疗期间未发生以下任何免疫相关不良事件 (irAE) 的患者：

   • 符合第 8.2.2.3 节所述的纳武单抗治疗中止标准的既往 irAE
   • 进入研究前未解决的 irAE（脱发、≤2 级感觉神经病变或根据研究者的判断不构成安全风险的其他≤2 级 AE 是可接受的）

6. 根据 RECIST v1.12 在研究登记前 28 天内通过影像学确认至少有 1 个可测量病变的患者。 还应满足以下要求：

   ˙如果患者只有先前接受过放射治疗的病灶，则病灶应限于放射后经影像学确认加重的病灶。

7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分为 0-2
8. 预期寿命至少3个月的患者

9. 研究治疗开始前 7 天内最新实验室数据符合以下标准的患者。 如果进入研究时的实验室检测日期不在研究治疗开始前 7 天内，则必须在研究治疗开始前 7 天内重复检测，并且这些最新的实验室检测必须符合以下标准。 值得注意的是，如果患者在测试前 7 天内接受了粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)，则实验室数据将无效。

   • 白细胞≥2000/mm3，中性粒细胞≥1500/mm3
   • 血小板≥100,000/mm3
   • 血红蛋白≥9.0 g/dL
   • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3.0 x 研究地点的正常上限 (ULN)（或≤ 5.0 x 研究地点的肝转移患者的 ULN）
   • 总胆红素 ≤ 1.5 x 研究地点的 ULN
   • 肌酐≤ 1.5 x 研究地点的 ULN 或肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 方程测量或估计的值）> 45 mL/min
10. 有生育能力的女性（包括化学性绝经或因其他医学原因没有月经的女性）#1 必须同意使用避孕措施#2 从知情同意之日起至最后一剂研究治疗药物后 5 个月或更长时间。 此外，女性必须同意从知情同意之日起直到最后一剂研究治疗后 5 个月或更长时间不进行母乳喂养。

11. 男性必须同意从研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 7 个月或更长时间使用避孕#2。

    • 1. 有生育能力的妇女定义为月经开始后所有未绝经且未进行手术绝育（例如，子宫切除术、双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术）的女性。 绝经后定义为无特殊原因连续闭经≥12 个月。 使用口服避孕药、宫内节育器或避孕屏障等机械避孕的女性被认为具有生育潜力。
    • 2.受试者必须同意使用以下任何两种避孕方法：男性或女性受试者的伴侣进行输精管切除术或避孕套，女性或女性患者进行输卵管结扎、避孕隔膜、宫内节育器、杀精剂或口服避孕药男性受试者的伴侣。
12. 患者必须愿意在基线、治疗期间和/或疾病进展时提供血液和粪便样本以进行生物标志物分析。
13. 具有可活检病灶的患者必须同意接受可及病灶的新鲜肿瘤活检。

接受者主要排除标准在评估进入研究时符合以下任何标准的患者将被排除在外。 如果发现入组受试者在开始研究治疗之前符合以下任何标准，受试者将不会开始研究治疗并将退出研究。

1. 在进入研究之前的前 2 年内患有活动性恶性肿瘤的患者（完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的原位癌或粘膜内癌、以治愈为目的治疗的浅表性膀胱癌、以治愈为目的治疗的局限性前列腺癌或其他不太可能影响其预后的癌症，例如局限性甲状腺乳头状癌）
2. 研究者或副研究者认为，既往治疗或手术后遗留不良反应会影响研究治疗的安全性评估的患者。
3. 当前或过去对任何其他抗体产品有严重超敏反应史的患者

4. 在进入研究之前的过去 2 年内需要接受系统治疗（即免疫调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病患者。

   • 替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或脑下垂体等功能障碍引起的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为系统治疗的一种形式，将被允许。

   • 患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现（例如，无银屑病性关节炎）的白斑病患者可能符合条件，前提是他们满足以下条件：

     • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积。
     • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇。
5. 当前或既往有间质性肺病或肺纤维化病史的患者，根据影像学或临床表现诊断。 如果放射性肺炎已被确认为稳定（超过急性期）且没有任何复发担忧，则可以招募患有放射性肺炎的患者。
6. 并发憩室炎或有症状的胃肠道溃疡性或炎症性疾病（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）的患者
7. 有症状或需要治疗的脑或脑膜转移患者。 如果转移是无症状的并且不需要治疗，则患者可以入组。
8. 无法控制的心包积液、胸腔积液或需要经常引流的腹水患者（干预后2周内复发）
9. 患有无法控制的肿瘤相关疼痛的患者
10. 进入研究前 180 天内经历过短暂性脑缺血发作或脑血管意外的患者

11. 有无法控制或重大心血管疾病病史且符合以下任何一项标准的患者：

    • 进入研究前 180 天内发生心肌梗塞
    • 进入研究前 180 天内出现无法控制的心绞痛
    • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭
    • 尽管进行了适当的治疗仍无法控制高血压（例如，收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥ 90 mmHg 持续 24 小时或更长时间）
    • 临床上显着的心律失常未被足够的药物控制
12. 因某种疾病接受或需要抗凝治疗的患者。 接受抗血小板治疗（包括低剂量阿司匹林）的患者可能会入组。
13. 无法控制的糖尿病患者
14. 开始研究治疗前 14 天内出现全身感染需要治疗的患者

15. 在进入研究前 28 天内患有需要全身性皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松或等效物）（临时使用除外，例如用于检查或预防过敏反应）或其他免疫抑制剂的患者

    ˙允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇（全身吸收最小）

16. 有器官移植史的患者，包括干细胞同种异体移植
17. 在开始研究治疗前 28 天内接受过抗肿瘤药物（例如化疗药物、分子靶向治疗药物或免疫治疗药物）的患者，抗 PD-(L)1 抑制剂如 nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab 除外， avelumab 或 durvalumab，在开始研究之前需要其定期周期间隔。
18. 在开始研究治疗前 28 天内接受过胸膜或心包粘连手术的患者
19. 在开始研究治疗前 28 天内在全身麻醉下接受过大手术的患者
20. 在开始研究治疗前 28 天内接受过放疗或在开始研究治疗前 14 天内接受过骨转移放疗的患者
21. 在研究治疗前 42 天内接受过任何放射性药物（放射性药物的检查或诊断用途除外）的患者
22. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史的患者

23. 患有活动性 HBV（可检测到 HBs 抗原或 HBV DNA）或 HCV 感染（可检测到 HCV RNA）的患者：

    • 对于在筛查时接受 HBV 抗病毒药物治疗的受试者，如果受试者接受治疗 > 2 周并且 HBV DNA 是
    • 对于肝细胞癌，过去或正在感染 HCV 的患者将有资格参加该研究。
24. 怀孕或哺乳或可能怀孕的妇女
25. 在开始研究治疗前 28 天内接受过任何其他未经批准的药物（例如，研究性药物使用、未经批准的联合制剂或未经批准的剂型）的患者
26. 开始研究治疗前 4 周内接种过活疫苗的患者
27. 由于并发痴呆等原因被判断为无法提供同意的患者
28. 研究者或副研究者判断不适合作为本研究对象的其他患者