FMT con nivolumab en pacientes con cánceres sólidos avanzados que progresaron durante la terapia anti-PD-(L)1 (NIVO-FMT)

Criterios de inclusión de donantes Habiendo dado su consentimiento por escrito antes de participar en el estudio, todos los candidatos a donantes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para un donante en este estudio.

1. Sexo: Masculino o Femenino
2. Edad (en el momento del consentimiento informado): 19 años o más
3. Sujetos con cáncer sólido confirmado histológicamente o citológicamente En caso de carcinoma hepatocelular, se permite el diagnóstico clínicamente confirmado según la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD).1
4. Pacientes que actualmente mantienen una RC, PR o SD según RECIST v1.12 durante al menos 6 meses con monoterapia anti-PD-(L)1 para cáncer sólido

Criterios de exclusión de donante El sujeto que cumpla alguno de los siguientes criterios será excluido de un candidato a donante. Si se descubre que un candidato a donante inscrito cumple con cualquiera de los siguientes criterios en cualquier momento durante el estudio, las heces donadas obtenidas cuando se cumplen esos criterios de exclusión no se utilizarán para FMT.

1. Haber tomado antimicrobianos (antibióticos, antivirales, antifúngicos) en las 4 semanas previas a la donación
2. Resultado positivo para cualquier prueba de patógenos durante el período de selección (Tabla 3)
3. Síntomas gastrointestinales actuales que incluyen diarrea, náuseas o vómitos
4. Antecedentes de enfermedad gastrointestinal crónica, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca o el síndrome del intestino irritable
5. Antecedentes de enfermedad autoinmune sistémica (p. ej., esclerosis múltiple, trastorno del tejido conectivo, diabetes mellitus tipo I)
6. Antecedentes de trastornos neurológicos significativos (excepto neuropatía inducida por quimioterapia), neurodegenerativos, del neurodesarrollo o psiquiátricos

7. Antecedentes o conductas de riesgo de enfermedades infecciosas:

   • Antecedentes de VIH, sífilis, virus linfotrópico T humano I y II
   • Infección sistémica actual
   • Infección por patógenos entéricos en las últimas 8 semanas
   • Vacunación con virus vivo atenuado en las últimas 8 semanas
   • Trasplante anterior de tejido/órgano
   • Viaje reciente (3 meses) a países tropicales, países con enfermedades diarreicas endémicas o alto riesgo de diarrea del viajero (África, Sudeste Asiático, México, América Central, América del Sur, Caribe)

Destinatario Principal Criterios de inclusión

Habiendo dado su consentimiento por escrito antes de participar en el estudio, los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para este estudio:

1. Sexo: Masculino o Femenino
2. Edad (en el momento del consentimiento informado) 19 años o más
3. Pacientes con cáncer sólido confirmado histológicamente o citológicamente En caso de carcinoma hepatocelular, se permite el diagnóstico clínicamente confirmado según la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD).1
4. Pacientes que no tienen tratamiento estándar, ya no son efectivos, no son resistentes a los medicamentos al tratamiento estándar o no pueden usar el tratamiento estándar, y han recibido previamente un tratamiento basado en anti-PD-1 o anti-PD-L1 (como monoterapia). o terapia combinada)

5. Pacientes que no experimentaron ninguno de los siguientes eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) durante la inmunoterapia previa:

   • Un irAE previo correspondiente a los criterios de interrupción del tratamiento para nivolumab como se describe en la Sección 8.2.2.3
   • IrAE no resueltos antes del ingreso al estudio (alopecia, neuropatía sensorial de Grado ≤2 u otros AE de Grado ≤2 que no constituyan un riesgo de seguridad según el criterio del investigador son aceptables)

6. Pacientes que tienen al menos 1 lesión medible según RECIST v1.12 según lo confirmado por imágenes dentro de los 28 días antes de la inscripción en el estudio. También se deben cumplir los siguientes requisitos:

   ˙Si los pacientes solo tienen lesiones que fueron tratadas previamente con radiación, la lesión debe limitarse a una con agravamiento confirmado mediante imágenes después de la radiación.

7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
8. Pacientes con una esperanza de vida de al menos 3 meses.

9. Pacientes cuyos últimos datos de laboratorio cumplan con los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si la fecha de las pruebas de laboratorio en el momento del ingreso al estudio no está dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, las pruebas deben repetirse dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, y estas últimas pruebas de laboratorio deben cumplir con los siguientes criterios. Cabe señalar que los datos de laboratorio no serán válidos si el paciente recibió un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de los 7 días anteriores a la prueba.

   • Glóbulos blancos ≥2.000/mm3 y neutrófilos ≥1.500/mm3
   • Plaquetas ≥100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x el límite superior normal (ULN) del sitio de estudio (o ≤ 5,0 x ULN del sitio de estudio en pacientes con metástasis hepáticas)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN del sitio de estudio
   • Creatinina ≤ 1,5 x ULN del sitio de estudio o depuración de creatinina (ya sea el valor medido o estimado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) > 45 ml/min
10. Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres con menopausia química o sin menstruación por otras razones médicas) #1 deben aceptar usar anticonceptivos #2 desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses o más después de la última dosis del tratamiento del estudio. Además, las mujeres deben aceptar no amamantar desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses o más después de la última dosis del tratamiento del estudio.

11. Los hombres deben aceptar usar el anticonceptivo n.° 2 desde el comienzo del tratamiento del estudio hasta 7 meses o más después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    • 1. Las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después del inicio de la menstruación que no son posmenopáusicas y no han sido esterilizadas quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral). La posmenopausia se define como amenorrea durante ≥12 meses consecutivos sin razones específicas. Se considera que las mujeres que usan anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos o anticonceptivos mecánicos, como las barreras anticonceptivas, tienen capacidad para procrear.
    • 2. El sujeto debe dar su consentimiento para usar dos de los siguientes métodos anticonceptivos: vasectomía o condón para pacientes que son la pareja del sujeto masculino o femenino y ligadura de trompas, diafragma anticonceptivo, dispositivo intrauterino, espermicida o anticonceptivo oral para pacientes que son mujeres o pareja del sujeto masculino.
12. Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar muestras de sangre y heces al inicio, durante el tratamiento y/o progresión de la enfermedad para los análisis de biomarcadores.
13. Los pacientes que tienen lesión(es) biopsiable(s) deben dar su consentimiento para someterse a biopsias tumorales frescas de la(s) lesión(es) accesible(s).

Receptor Principal Criterios de exclusión Se excluirán los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en el momento de la evaluación para el ingreso al estudio. Si se determina que un sujeto inscrito cumple con cualquiera de los siguientes criterios antes del inicio del tratamiento del estudio, el sujeto no comenzará el tratamiento del estudio y será retirado del estudio.

1. Pacientes con malignidad activa en los 2 años previos al ingreso al estudio (con la excepción de cáncer de piel no melanoma completamente resecado, carcinoma in situ o carcinoma intramucoso tratado curativamente, cáncer de vejiga superficial tratado con intención curativa, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa o otros cánceres que es menos probable que influyan en su pronóstico, como el carcinoma papilar de tiroides localizado)
2. Pacientes con efectos adversos residuales de la terapia previa o efectos de la cirugía que afectarían la evaluación de seguridad del tratamiento del estudio en opinión del investigador o subinvestigador.
3. Pacientes con antecedentes actuales o pasados ​​de hipersensibilidad severa a cualquier otro producto de anticuerpos

4. Pacientes con enfermedad autoinmune activa con tratamiento sistemático (es decir, inmunomodulador, corticosteroide o inmunosupresor) requerido en los últimos 2 años antes del ingreso al estudio.

   • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides debido a la disfunción de la glándula suprarrenal o la glándula pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistemático y estaría permitida.

   • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., sin artritis psoriásica) pueden ser elegibles siempre que cumplan con las siguientes condiciones:

     • La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal.
     • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
5. Pacientes con antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar diagnosticada en base a imágenes o hallazgos clínicos. Los pacientes con neumonitis por radiación pueden inscribirse si se ha confirmado que la neumonitis por radiación es estable (más allá de la fase aguda) sin preocupaciones sobre la recurrencia.
6. Pacientes con diverticulitis concurrente o enfermedad inflamatoria o ulcerativa gastrointestinal sintomática (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa)
7. Pacientes con cualquier metástasis en cerebro o meninge que sea sintomática o requiera tratamiento. Los pacientes pueden inscribirse si la metástasis es asintomática y no requiere tratamiento.
8. Pacientes con líquido pericárdico incontrolable, derrame pleural o ascitis que requieren drenaje frecuente (recurrencia dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención)
9. Pacientes con dolor incontrolable relacionado con el tumor
10. Pacientes que hayan sufrido un ataque isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular dentro de los 180 días anteriores al ingreso al estudio

11. Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular incontrolable o significativa que cumplan alguno de los siguientes criterios:

    • Infarto de miocardio dentro de los 180 días anteriores al ingreso al estudio
    • Angina de pecho incontrolable dentro de los 180 días anteriores al ingreso al estudio
    • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • Hipertensión incontrolable a pesar del tratamiento adecuado (p. ej., presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg durante 24 horas o más)
    • Arritmia cardíaca clínicamente significativa no controlada con medicación adecuada
12. Pacientes que reciben o requieren tratamiento anticoagulante para una enfermedad. Se pueden inscribir pacientes que reciben terapia antiplaquetaria, incluida la aspirina en dosis bajas.
13. Pacientes con diabetes mellitus incontrolable
14. Pacientes con infecciones sistémicas que requieran tratamiento dentro de los 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio

15. Pacientes que tengan una afección que requiera corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de prednisona o equivalentes) (excepto para uso temporal, p. ej., para exámenes o profilaxis de reacciones alérgicas) u otros inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio

    ˙Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima)

16. Pacientes que tienen antecedentes de trasplante de órganos, incluido el aloinjerto de células madre
17. Pacientes que hayan recibido medicamentos antineoplásicos (p. ej., agentes de quimioterapia, agentes de terapia molecular dirigida o agentes de inmunoterapia) dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, excepto el inhibidor anti-PD-(L)1 como nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, o durvalumab, para lo cual se requiere su intervalo de ciclo regular antes de iniciar el estudio.
18. Pacientes que se hayan sometido a una adhesión quirúrgica de la pleura o el pericardio en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
19. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor bajo anestesia general en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
20. Pacientes que hayan recibido radioterapia en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o radioterapia en metástasis óseas en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
21. Pacientes que hayan recibido radiofármacos (excepto para exámenes o uso diagnóstico de radiofármacos) en los 42 días anteriores al tratamiento del estudio
22. Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)

23. Pacientes con VHB activo (antígeno HBs detectable o ADN del VHB) o infección por el VHC (ARN del VHC detectable):

    • Para el sujeto que recibe agentes antivirales para el VHB en la selección, si el sujeto ha sido tratado durante > 2 semanas y el ADN del VHB está
    • Para el carcinoma hepatocelular, los pacientes con infección por VHC pasada o actual serán elegibles para el estudio.
24. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o posiblemente embarazadas
25. Pacientes que hayan recibido cualquier otro medicamento no aprobado (por ejemplo, uso de medicamentos en investigación, formulaciones combinadas no aprobadas o formas de dosificación no aprobadas) dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
26. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio
27. Pacientes considerados incapaces de dar su consentimiento por razones tales como demencia concurrente
28. Otros pacientes considerados por el investigador o subinvestigador como inapropiados como sujetos de este estudio