FMT z niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem litym, u których wystąpiła progresja podczas terapii anty-PD-(L)1

Kryteria włączenia dawców Po przedstawieniu pisemnej zgody przed udziałem w badaniu, wszyscy kandydaci na dawców muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się jako dawca w tym badaniu.

1. Płeć: Mężczyzna lub kobieta
2. Wiek (w momencie wyrażenia świadomej zgody): 19 lat i więcej
3. Osoby z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem litym W przypadku raka wątrobowokomórkowego dopuszcza się klinicznie potwierdzone rozpoznanie według Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorób Wątroby (AASLD).1
4. Pacjenci, którzy obecnie utrzymują CR, PR lub SD według RECIST v1.12 przez co najmniej 6 miesięcy z monoterapią anty-PD-(L)1 w przypadku raka litego

Kryteria wykluczenia dawcy Pacjent, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z listy kandydatów na dawców. Jeśli zarejestrowany kandydat na dawcę spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów w dowolnym momencie badania, oddany stolec uzyskany po spełnieniu tych kryteriów wykluczenia nie zostanie wykorzystany do FMT.

1. Przyjmowanie środków przeciwdrobnoustrojowych (antybiotyki, leki przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze) w ciągu 4 tygodni przed oddaniem
2. Pozytywny wynik jakichkolwiek testów na obecność patogenów w okresie przesiewowym (Tabela 3)
3. Obecne objawy żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka, nudności lub wymioty
4. Historia przewlekłych chorób przewodu pokarmowego, w tym nieswoistych zapaleń jelit, celiakii lub zespołu jelita drażliwego
5. Historia ogólnoustrojowej choroby autoimmunologicznej (np. stwardnienie rozsiane, choroba tkanki łącznej, cukrzyca typu I)
6. Historia istotnych zaburzeń neurologicznych (z wyjątkiem neuropatii wywołanej chemioterapią), neurodegeneracyjnych, neurorozwojowych lub psychiatrycznych

7. Historia lub ryzykowne zachowania związane z chorobą zakaźną:

   • Historia HIV, kiły, ludzkiego wirusa T-limfotropowego I i II
   • Obecna infekcja ogólnoustrojowa
   • Zakażenie patogenem jelitowym w ciągu ostatnich 8 tygodni
   • Szczepienie żywym atenuowanym wirusem w ciągu ostatnich 8 tygodni
   • Przebyty przeszczep tkanki/narządu
   • Niedawne podróże (3 miesiące) do krajów tropikalnych, krajów z endemicznymi chorobami biegunkowymi lub wysokim ryzykiem biegunki podróżnych (Afryka, Azja Południowo-Wschodnia, Meksyk, Ameryka Środkowa, Ameryka Południowa, Karaiby)

Odbiorca Główne kryteria włączenia

Po wyrażeniu pisemnej zgody przed udziałem w badaniu pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do tego badania:

1. Płeć: Mężczyzna lub kobieta
2. Wiek (w momencie wyrażenia świadomej zgody) L 19 lat i więcej
3. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem litym W przypadku raka wątrobowokomórkowego dopuszcza się klinicznie potwierdzone rozpoznanie według Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorób Wątroby (AASLD).1
4. Pacjenci, którzy nie mają standardowego leczenia, nie są już skuteczni, nie są lekooporni na standardowe leczenie lub nie mogą stosować standardowego leczenia, a wcześniej stosowali leczenie oparte na anty-PD-1 lub anty-PD-L1 (w monoterapii lub terapia skojarzona)

5. Pacjenci, u których podczas wcześniejszej immunoterapii nie wystąpiły żadne z następujących zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE):

   • Poprzednie irAE odpowiadające kryteriom przerwania leczenia niwolumabem, jak opisano w punkcie 8.2.2.3
   • Nierozwiązane irAE przed włączeniem do badania (łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤2 lub inne AE stopnia ≤2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa na podstawie oceny badacza są dopuszczalne)

6. Pacjenci z co najmniej 1 mierzalną zmianą zgodnie z RECIST v1.12 potwierdzoną obrazowaniem w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania. Powinny być również spełnione następujące wymagania:

   ˙Jeżeli pacjenci mają tylko zmiany, które były wcześniej leczone promieniowaniem, zmiana powinna być ograniczona do jednej z pogorszenia potwierdzonego obrazowaniem po radioterapii.

7. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
8. Pacjenci, których oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 3 miesiące

9. Pacjenci, których najnowsze dane laboratoryjne spełniają poniższe kryteria w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jeśli data badań laboratoryjnych w momencie włączenia do badania przypada na mniej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, badania należy powtórzyć w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a te ostatnie badania laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria. Warto zauważyć, że dane laboratoryjne nie będą ważne, jeśli pacjent otrzymał czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 7 dni przed badaniem.

   • Białe krwinki ≥2000/mm3 i neutrofile ≥1500/mm3
   • Płytki krwi ≥100 000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN) miejsca badania (lub ≤ 5,0 x GGN miejsca badania u pacjentów z przerzutami do wątroby)
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN miejsca badania
   • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN miejsca badania lub klirens kreatyniny (wartość zmierzona lub oszacowana przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta) > 45 ml/min
10. Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety z chemiczną menopauzą lub bez miesiączki z innych powodów medycznych)#1 muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji#2 od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Ponadto kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

11. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji nr 2 od rozpoczęcia leczenia badanego leku do co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    • 1. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po wystąpieniu menstruacji, które nie są po menopauzie i nie zostały wysterylizowane chirurgicznie (np. histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników). Postmenopauza jest definiowana jako brak miesiączki trwający ≥12 kolejnych miesięcy bez konkretnych przyczyn. Uważa się, że kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne lub mechaniczne środki antykoncepcyjne, takie jak bariery antykoncepcyjne, mogą zajść w ciążę.
    • 2. Uczestnik musi wyrazić zgodę na zastosowanie dowolnej z następujących metod antykoncepcji: wazektomii lub prezerwatywy dla pacjentów będących partnerami podmiotu i podwiązania jajowodów, diafragmy antykoncepcyjnej, wkładki wewnątrzmacicznej, środka plemnikobójczego lub doustnego środka antykoncepcyjnego dla pacjentek lub partner podmiotu płci męskiej.
12. Pacjenci muszą być chętni do dostarczenia próbek krwi i kału na początku leczenia, w trakcie leczenia i/lub w trakcie progresji choroby do analizy biomarkerów.
13. Pacjenci ze zmianami możliwymi do biopsji muszą wyrazić zgodę na poddanie się świeżym biopsjom guza dostępnych zmian.

Odbiorca Główne kryteria wykluczenia Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów w momencie oceny włączenia do badania, zostaną wykluczeni. Jeśli okaże się, że zakwalifikowany uczestnik spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, pacjent nie rozpocznie leczenia w ramach badania i zostanie wycofany z badania.

1. Pacjenci z aktywnym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem do badania (z wyjątkiem całkowicie usuniętego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka in situ lub raka śródśluzówkowego, powierzchownego raka pęcherza moczowego leczonego z zamiarem wyleczenia, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego leczonego z zamiarem wyleczenia lub inne nowotwory, które mają mniejszy wpływ na rokowanie, takie jak zlokalizowany rak brodawkowaty tarczycy)
2. Pacjenci z pozostałymi skutkami ubocznymi wcześniejszej terapii lub skutkami zabiegu chirurgicznego, które mogłyby wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa badanego leczenia w opinii badacza lub badacza pomocniczego.
3. Pacjenci z obecnie lub w przeszłości ciężką nadwrażliwością na jakiekolwiek inne przeciwciała

4. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, którzy wymagali systematycznego leczenia (tj. immunomodulatorem, kortykosteroidem lub lekiem immunosupresyjnym) w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem do badania.

   • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu dysfunkcji nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia systematycznego i byłaby dozwolona.

   • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem pospolitym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi (np. bez łuszczycowego zapalenia stawów) mogą kwalifikować się do badania, jeśli spełniają następujące warunki:

     • Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała.
     • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania.
5. Pacjenci z obecnie lub w przeszłości śródmiąższową chorobą płuc lub zwłóknieniem płuc zdiagnozowanym na podstawie badań obrazowych lub wyników klinicznych. Pacjenci z popromiennym zapaleniem płuc mogą zostać włączeni, jeśli potwierdzono, że popromienne zapalenie płuc jest stabilne (poza ostrą fazą) bez obaw o nawrót.
6. Pacjenci ze współistniejącym zapaleniem uchyłków lub objawową chorobą wrzodową lub zapalną przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
7. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, które są objawowe lub wymagają leczenia. Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli przerzut jest bezobjawowy i nie wymaga leczenia.
8. Pacjenci z niekontrolowanym płynem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem wymagającym częstego drenażu (nawrót w ciągu 2 tygodni od interwencji)
9. Pacjenci z niekontrolowanym bólem związanym z guzem
10. Pacjenci, u których wystąpił przemijający atak niedokrwienny lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 180 dni przed włączeniem do badania

11. Pacjenci z niekontrolowaną lub znaczącą chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 180 dni przed rozpoczęciem badania
    • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 180 dni przed włączeniem do badania
    • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
    • Niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia (np. skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg utrzymujące się przez 24 godziny lub dłużej)
    • Klinicznie istotna arytmia serca niekontrolowana odpowiednimi lekami
12. Pacjenci otrzymujący lub wymagający leczenia przeciwzakrzepowego z powodu choroby. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwpłytkowe, w tym małą dawkę kwasu acetylosalicylowego, mogą zostać włączeni do badania.
13. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą
14. Pacjenci z zakażeniami ogólnoustrojowymi wymagającymi leczenia w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

15. Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważników) (z wyjątkiem zastosowania tymczasowego, np. do badania lub profilaktyki reakcji alergicznych) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania

    ˙Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym)

16. Pacjenci, u których w przeszłości wykonano przeszczep narządu, w tym alloprzeszczep komórek macierzystych
17. Pacjenci, którzy otrzymywali leki przeciwnowotworowe (np. chemioterapię, terapię ukierunkowaną molekularnie lub immunoterapię) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem inhibitora anty-PD-(L)1, takiego jak niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, awelumab lub durwalumab, dla których wymagany jest regularny odstęp między cyklami przed rozpoczęciem badania.
18. Pacjenci, którzy przeszli chirurgiczne zrosty opłucnej lub osierdzia w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
19. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w znieczuleniu ogólnym w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
20. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub radioterapię przerzutów do kości w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia
21. Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek radiofarmaceutyki (z wyjątkiem badań lub diagnostycznego zastosowania radiofarmaceutyków) w ciągu 42 dni przed badanym leczeniem
22. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie

23. Pacjenci z aktywnym zakażeniem HBV (wykrywalny antygen HBs lub DNA HBV) lub HCV (wykrywalny RNA HCV):

    • Dla pacjenta otrzymującego leki przeciwwirusowe na HBV podczas badania przesiewowego, jeśli pacjent był leczony przez > 2 tygodnie i DNA HBV jest
    • W przypadku raka wątrobowokomórkowego do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub trwającym zakażeniem HCV.
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub prawdopodobnie w ciąży
25. Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek inny niezatwierdzony lek (np. eksperymentalne zastosowanie leków, niezatwierdzone preparaty złożone lub niezatwierdzone postacie dawkowania) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia
26. Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
27. Pacjenci uznani za niezdolnych do wyrażenia zgody z powodów takich jak współistniejąca demencja
28. Inni pacjenci uznani przez badacza lub badacza pomocniczego za nieodpowiednich jako przedmiot tego badania