FMT nivolumabbal olyan előrehaladott szilárd rákos betegeknél, akik az anti-PD-(L)1 terápia során előrehaladtak (NIVO-FMT)

A donorok bevonásának kritériumai Miután a vizsgálatban való részvétel előtt megadták az írásos beleegyezését, minden donorjelöltnek teljesítenie kell az alábbi kritériumok mindegyikét, hogy jogosult legyen donornak ebben a vizsgálatban.

1. Nem: férfi vagy nő
2. Életkor (a tájékozott beleegyezés időpontjában): 19 év és idősebb
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt szolid rákban szenvedő alanyok Hepatocelluláris karcinóma esetén az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) szerinti klinikailag megerősített diagnózis megengedett.1
4. Azok a betegek, akik jelenleg legalább 6 hónapig fenntartják a CR, PR vagy SD értékét a RECIST v1.12 szerint anti-PD-(L)1 monoterápiával szolid rák kezelésére

Donor kizárási kritériumok Az a személy, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül a donorjelöltből. Ha egy beiratkozott donorjelöltről kiderül, hogy a vizsgálat során bármikor megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, akkor a kizárási kritériumok teljesülése esetén kapott adományozott széklet nem kerül felhasználásra az FMT-hez.

1. antimikrobiális szerek (antibiotikumok, vírusellenes gombaellenes szerek) bevétele az adományozást megelőző 4 hétben
2. Pozitív eredmény bármely kórokozó vizsgálatra a szűrési időszakban (3. táblázat)
3. Jelenlegi gyomor-bélrendszeri tünetek, beleértve a hasmenést, hányingert vagy hányást
4. Krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, beleértve a gyulladásos bélbetegséget, cöliákiát vagy irritábilis bél szindrómát, a kórtörténetben
5. Szisztémás autoimmun betegség anamnézisében (pl. sclerosis multiplex, kötőszöveti rendellenesség, I-es típusú diabetes mellitus)
6. Jelentős neurológiai (kivéve a kemoterápia által kiváltott neuropátia), neurodegeneratív, idegrendszeri fejlődési vagy pszichiátriai rendellenességek anamnézisében

7. A fertőző betegségek története vagy kockázati magatartása:

   • HIV, szifilisz, humán T-limfotrop vírus I. és II
   • Jelenlegi szisztémás fertőzés
   • Enterális kórokozó fertőzés az elmúlt 8 hétben
   • Élő, legyengített vírussal végzett vakcinázás az elmúlt 8 hétben
   • Korábbi szövet-/szervátültetés
   • Legutóbbi utazása (3 hónap) trópusi országokba, olyan országokba, ahol endémiás hasmenéses betegségek vagy magas az utazói hasmenés kockázata (Afrika, Délkelet-Ázsia, Mexikó, Közép-Amerika, Dél-Amerika, Karib-térség)

Címzett fő felvételi kritériumok

Miután a vizsgálatban való részvétel előtt írásos beleegyezést adtak, a betegeknek teljesíteniük kell az alábbi kritériumok mindegyikét, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban:

1. Nem: férfi vagy nő
2. Életkor (a tájékozott beleegyezés időpontjában) L 19 év és idősebb
3. Szövettani vagy citológiailag igazolt szolid rákos betegek Hepatocellularis carcinoma esetén az American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) szerinti klinikailag megerősített diagnózis megengedett.1
4. Azok a betegek, akik nem részesülnek standard kezelésben, már nem hatékonyak, nem gyógyszerrezisztensek a szokásos kezelésre, vagy nem tudják alkalmazni a szokásos kezelést, és korábban már végeztek anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 alapú kezelést (monoterápiaként). vagy kombinált terápia)

5. Azok a betegek, akiknél a korábbi immunterápia során nem tapasztalták az alábbi immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások (irAE) egyikét sem:

   • Egy korábbi irAE, amely megfelel a nivolumab kezelés abbahagyási kritériumainak, a 8.2.2.3. pontban leírtak szerint
   • Megoldatlan irAE-k a vizsgálatba való belépés előtt (alopecia, ≤2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy egyéb ≤2-es fokozatú nemkívánatos események, amelyek a vizsgáló megítélése alapján nem jelentenek biztonsági kockázatot, elfogadhatók)

6. Azok a betegek, akiknél legalább 1 mérhető elváltozás van a RECIST v1.12 szerint, amelyet képalkotó vizsgálat igazolt a vizsgálatba való felvételt megelőző 28 napon belül. A következő követelményeknek is teljesülniük kell:

   ˙Ha a betegeknek csak olyan elváltozásai vannak, amelyeket korábban sugárkezeléssel kezeltek, akkor az elváltozást olyanra kell korlátozni, amelynél a besugárzás utáni képalkotás igazoltan súlyosbodott.

7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma 0-2
8. Olyan betegek, akiknek várható élettartama legalább 3 hónap

9. Azok a betegek, akiknek a legfrissebb laboratóriumi adatai megfelelnek az alábbi kritériumoknak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. Ha a laboratóriumi vizsgálatok időpontja a vizsgálatba való belépéskor nem a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 7 napon belül van, akkor a vizsgálatot a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül meg kell ismételni, és ezeknek a legutóbbi laboratóriumi vizsgálatoknak meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak. Megjegyzendő, hogy a laboratóriumi adatok nem érvényesek, ha a páciens a vizsgálat előtt 7 napon belül granulocita telep-stimuláló faktort (G-CSF) kapott.

   • Fehérvérsejtek ≥2000/mm3 és neutrofilek ≥1500/mm3
   • Vérlemezkék ≥100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a vizsgálati hely normálértékének felső határának (ULN) 3,0-szerese (vagy májmetasztázisos betegeknél a vizsgálati hely felső határának ≤ 5,0-szerese)
   • Összes bilirubin ≤ 1,5 x a vizsgálati hely ULN-je
   • A kreatinin ≤ 1,5-szerese a vizsgálati hely ULN-jének vagy a kreatinin-clearance (akár a mért, akár a becsült érték a Cockcroft-Gault egyenlet alapján) > 45 ml/perc
10. Fogamzóképes korú nők (beleértve azokat a nőket, akiknek kémiai menopauza van, vagy nem menstruálnak egyéb egészségügyi okok miatt) #1. bele kell egyeznie a fogamzásgátlás #2 alkalmazásába a tájékozott beleegyezés időpontjától a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig vagy még tovább. A nőknek továbbá bele kell egyezniük abba, hogy a tájékozott beleegyezéstől számítva 5 hónapig vagy tovább a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően nem szoptatnak.

11. A férfiaknak bele kell egyezniük a 2. számú fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálati kezelés kezdetétől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig vagy még tovább.

    • 1. Fogamzóképes korú nőnek minősül minden olyan nő a menstruáció kezdete után, aki nem posztmenopauzás, és nem volt műtétileg sterilizálva (pl. méheltávolítás, kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás). A posztmenopauza úgy definiálható, ha amenorrhoea több mint 12 hónapig tart, konkrét okok nélkül. Az orális fogamzásgátlókat, méhen belüli eszközöket vagy mechanikus fogamzásgátlást, például fogamzásgátló akadályokat használó nőket fogamzóképesnek tekintik.
    • 2. Az alanynak bele kell egyeznie a következő fogamzásgátlási módok bármelyikének használatába: vazektómia vagy óvszer az alany férfi vagy nő partnere, valamint petevezeték lekötés, fogamzásgátló rekeszizom, méhen belüli eszköz, spermicid vagy orális fogamzásgátló olyan betegek esetében, akik nő vagy férfi alany partnere.
12. A betegeknek készen kell állniuk arra, hogy vér- és székletmintákat adjanak a kiinduláskor, a kezelés során és/vagy a betegség progressziójáról a biomarker elemzésekhez.
13. Azoknak a betegeknek, akiknél biopsziás lézió(k) vannak, bele kell járulniuk a hozzáférhető lézió(k) friss tumorbiopsziájába.

A címzett fő kizárási kritériumai Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés értékelése időpontjában megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek. Ha egy beiratkozott alanyról kiderül, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, az alany nem kezdődik el a vizsgálati kezelésen, és kivonják a vizsgálatból.

1. A vizsgálatba való belépés előtti 2 évben aktív rosszindulatú daganatos betegek (kivéve a teljesen reszekált nem melanómás bőrrákot, gyógyítólag kezelt in situ vagy intramucosalis carcinomát, gyógyító szándékkal kezelt felületes húgyhólyagrákot, gyógyító szándékkal kezelt lokalizált prosztatarákot, ill. egyéb rákos megbetegedések, amelyek kevésbé befolyásolják a prognózisukat, mint például a lokalizált pajzsmirigy-papilláris karcinóma)
2. Azok a betegek, akiknél a korábbi terápia vagy a műtét olyan mellékhatásai vannak, amelyek a vizsgáló vagy alvizsgáló véleménye szerint befolyásolnák a vizsgálati kezelés biztonságossági értékelését.
3. Olyan betegek, akiknek jelenleg vagy a múltban súlyos túlérzékenysége volt bármely más antitesttermékkel szemben

4. Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek szisztematikus kezelésre (azaz immunmodulátorra, kortikoszteroidra vagy immunszuppresszánsra) a vizsgálatba való belépés előtti elmúlt 2 évben.

   • A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia a mellékvese vagy az agyalapi mirigy diszfunkciója miatt stb.) nem tekinthető szisztematikus kezelési formaként, és megengedett lenne.

   • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. nincs psoriatica arthritis) jogosultak lehetnek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

     • A kiütések a testfelület kevesebb mint 10%-át fedhetik le.
     • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség.
5. Olyan betegek, akiknek jelenleg vagy múltjában intersticiális tüdőbetegségben vagy tüdőfibrózisban szenvedtek, amelyet képalkotó vagy klinikai leletek alapján diagnosztizáltak. Besugárzásos pneumonitisben szenvedő betegek akkor vehetők fel, ha a besugárzásos tüdőgyulladás stabilnak bizonyult (akut fázison túl) anélkül, hogy a kiújulással kapcsolatos aggályok merülnének fel.
6. Egyidejű divertikulitiszben vagy tünetekkel járó gyomor-bélrendszeri fekélyes vagy gyulladásos betegségben (pl. Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa) szenvedő betegek
7. Olyan betegek, akiknél az agyban vagy az agyhártyában bármilyen áttét van, amely tüneti vagy kezelést igényel. A betegek bevonhatók, ha a metasztázis tünetmentes és nem igényel kezelést.
8. Kontrollálhatatlan szívburokfolyadékban, pleurális folyadékgyülemben vagy gyakori elvezetést igénylő ascitesben szenvedő betegek (a beavatkozást követő 2 héten belül kiújul)
9. Csillapíthatatlan, daganatos eredetű fájdalomban szenvedő betegek
10. Olyan betegek, akiknél a vizsgálatba való belépés előtt 180 napon belül átmeneti ischaemiás roham vagy cerebrovascularis baleset volt

11. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében ellenőrizhetetlen vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség szerepel, és megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

    • Szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 180 napon belül
    • Kontrollálhatatlan angina pectoris a vizsgálatba való belépés előtt 180 napon belül
    • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség
    • A megfelelő kezelés ellenére kontrollálhatatlan magas vérnyomás (pl. szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm, 24 órán át vagy tovább)
    • Klinikailag jelentős szívritmuszavar, amelyet megfelelő gyógyszeres kezelés nem kontrollál
12. Betegség miatt véralvadásgátló kezelésben részesülő vagy szoruló betegek. A thrombocyta-aggregáció gátló kezelésben részesülő betegek, beleértve az alacsony dózisú aszpirint is, besorolhatók.
13. Kontrollálhatatlan diabetes mellitusban szenvedő betegek
14. Olyan szisztémás fertőzésben szenvedő betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kezelést igényelnek

15. Azok a betegek, akiknek szisztémás kortikoszteroidokat (> 10 mg napi prednizon vagy azzal egyenértékű) (kivéve ideiglenes alkalmazást, pl. allergiás reakciók kivizsgálására vagy megelőzésére) vagy egyéb immunszuppresszánsokat a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül.

    ˙A betegek helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs (minimális szisztémás felszívódású) kortikoszteroidokat használhatnak.

16. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében szervátültetés szerepel, beleértve az őssejt-allograftot is
17. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül daganatellenes szereket (pl. kemoterápiás szereket, molekuláris célzott terápiás szereket vagy immunterápiás szereket) kaptak, kivéve az anti-PD-(L)1 inhibitorokat, mint például a nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab vagy durvalumab, amelyhez rendszeres ciklusintervallum szükséges a vizsgálat megkezdése előtt.
18. Olyan betegek, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül a mellhártya vagy a szívburok műtéti adhéziója esett át
19. Olyan betegek, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül általános érzéstelenítésben nagy műtéten estek át
20. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül sugárkezelésben vagy csontáttétek sugárkezelésében részesültek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül
21. Azok a betegek, akik bármilyen radiofarmakont kaptak (kivéve a radiofarmakon vizsgálatát vagy diagnosztikai alkalmazását) a vizsgálati kezelést megelőző 42 napon belül
22. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés szerepel

23. Aktív HBV-ben (kimutatható HBs antigén vagy HBV DNS) vagy HCV-fertőzésben (kimutatható HCV RNS) szenvedő betegek:

    • A szűrés során HBV elleni vírusellenes szert kapó alany esetében, ha az alany több mint 2 hete kezelt, és a HBV DNS-e
    • Hepatocelluláris karcinóma esetében a múltban vagy folyamatban lévő HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra.
24. Terhes, szoptató, esetleg terhes nők
25. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül bármilyen más, nem jóváhagyott gyógyszert kaptak (pl. gyógyszerek vizsgálati alkalmazása, nem jóváhagyott kombinált készítmények vagy nem jóváhagyott adagolási formák)
26. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül élő vakcinát kaptak
27. Azok a betegek, akikről úgy ítélték meg, hogy nem képesek beleegyezést adni olyan okok miatt, mint például egyidejű demencia
28. Más betegek, akiket a vizsgáló vagy alvizsgáló nem megfelelőnek ítélt e vizsgálat alanyaiként