FMT с ниволумабом у пациентов с распространенным солидным раком, прогрессировавшим во время терапии анти-PD-(L)1 (NIVO-FMT)

Критерии включения доноров Предоставив письменное согласие до участия в исследовании, все кандидаты в доноры должны соответствовать всем нижеследующим критериям, чтобы иметь право быть донором в этом исследовании.

1. Пол: мужской или женский
2. Возраст (на момент информированного согласия): 19 лет и старше
3. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным солидным раком. В случае гепатоцеллюлярной карциномы допускается клинически подтвержденный диагноз в соответствии с Американской ассоциацией изучения заболеваний печени (AASLD).1
4. Пациенты, которые в настоящее время поддерживают CR, PR или SD в соответствии с RECIST v1.12 в течение не менее 6 месяцев при монотерапии солидным раком анти-PD-(L)1.

Критерии исключения донора Субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из списка кандидатов на донорство. Если в любое время в ходе исследования будет обнаружено, что зарегистрированный кандидат в доноры соответствует любому из следующих критериев, донорский стул, полученный при соблюдении этих критериев исключения, не будет использоваться для FMT.

1. Прием противомикробных препаратов (антибиотики, противовирусные, противогрибковые) за 4 недели до сдачи крови
2. Положительный результат теста на любой возбудитель в период скрининга (таблица 3)
3. Текущие желудочно-кишечные симптомы, включая диарею, тошноту или рвоту
4. Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, включая воспалительные заболевания кишечника, целиакию или синдром раздраженного кишечника.
5. История системных аутоиммунных заболеваний (например, рассеянный склероз, заболевание соединительной ткани, сахарный диабет I типа)
6. История значительных неврологических (за исключением нейропатии, вызванной химиотерапией), нейродегенеративных, неврологических или психических расстройств

7. История или рискованное поведение в отношении инфекционных заболеваний:

   • В анамнезе ВИЧ, сифилис, Т-лимфотропный вирус человека I и II
   • Текущая системная инфекция
   • Инфицирование кишечными возбудителями в течение последних 8 нед.
   • Вакцинация живым аттенуированным вирусом за последние 8 недель
   • Предыдущая трансплантация тканей/органов
   • Недавнее путешествие (3 месяца) в тропические страны, страны с эндемичными диарейными заболеваниями или странами с высоким риском диареи путешественников (Африка, Юго-Восточная Азия, Мексика, Центральная Америка, Южная Америка, Карибский бассейн)

Получатель Основные критерии включения

Предоставив письменное согласие до участия в исследовании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

1. Пол: мужской или женский
2. Возраст (на момент информированного согласия)L 19 лет и старше
3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным солидным раком. В случае гепатоцеллюлярной карциномы допускается клинически подтвержденный диагноз в соответствии с Американской ассоциацией изучения заболеваний печени (AASLD).1
4. Пациенты, у которых нет стандартного лечения, которые больше не эффективны, не обладают лекарственной устойчивостью к стандартному лечению или не могут использовать стандартное лечение и ранее получали лечение на основе анти-PD-1 или анти-PD-L1 (в виде монотерапии). или комбинированная терапия)

5. Пациенты, которые не испытывали каких-либо из следующих нежелательных явлений, связанных с иммунной системой (irAEs), во время предшествующей иммунотерапии:

   • Предыдущий irAE, соответствующий критериям прекращения лечения ниволумабом, как описано в Разделе 8.2.2.3.
   • Неразрешенные НЯ до включения в исследование (облысение, сенсорная невропатия ≤2 степени или другие НЯ степени ≤2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы)

6. Пациенты, у которых есть по крайней мере 1 измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.12, подтвержденное визуализацией в течение 28 дней до включения в исследование. Также должны быть удовлетворены следующие требования:

   ˙Если у пациентов есть только поражения, которые ранее лечились лучевой терапией, поражение должно быть ограничено поражением с подтвержденным ухудшением с помощью визуализации после облучения.

7. Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
8. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 3 мес.

9. Пациенты, последние лабораторные данные которых соответствуют указанным ниже критериям в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. Если дата лабораторных тестов на момент включения в исследование не превышает 7 дней до начала исследуемого лечения, тестирование необходимо повторить в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, и эти последние лабораторные тесты должны соответствовать следующим критериям. Следует отметить, что лабораторные данные не будут действительными, если пациент получил гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) в течение 7 дней до тестирования.

   • Лейкоциты ≥2000/мм3 и нейтрофилы ≥1500/мм3
   • Тромбоциты ≥100 000/мм3
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 х верхней границы нормы (ВГН) места исследования (или ≤ 5,0 х ВГН места исследования у пациентов с метастазами в печень)
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН исследуемого участка
   • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН места исследования или клиренс креатинина (либо измеренное, либо расчетное значение с использованием уравнения Кокрофта-Голта) > 45 мл/мин
10. Женщины детородного возраста (включая женщин с химической менопаузой или отсутствием менструации по другим медицинским показаниям) № 1 должны дать согласие на использование контрацепции № 2 с момента информированного согласия до 5 месяцев или более после последней дозы исследуемого препарата. Кроме того, женщины должны согласиться не кормить грудью с момента информированного согласия до 5 месяцев или более после последней дозы исследуемого препарата.

11. Мужчины должны дать согласие на использование контрацепции № 2 с начала исследуемого лечения до 7 месяцев или более после последней дозы исследуемого лечения.

    • 1. Женщины детородного возраста определяются как все женщины после начала менструации, не находящиеся в постменопаузе и не подвергшиеся хирургической стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней перевязке маточных труб, двусторонней овариэктомии). Постменопауза определяется как аменорея в течение ≥12 месяцев подряд без особых причин. Женщины, использующие оральные контрацептивы, внутриматочные спирали или механические средства контрацепции, такие как противозачаточные барьеры, считаются имеющими детородный потенциал.
    • 2. Субъект должен дать согласие на использование любых двух из следующих методов контрацепции: вазэктомия или презерватив для пациентов, являющихся партнерами субъекта мужского или женского пола, и перевязка маточных труб, контрацептивная диафрагма, внутриматочная спираль, спермицид или оральные контрацептивы для пациентов женского или партнер субъекта мужского пола.
12. Пациенты должны быть готовы предоставить образцы крови и кала на исходном уровне, во время лечения и/или при прогрессировании заболевания для анализа биомаркеров.
13. Пациенты с поражениями, поддающимися биопсии, должны дать согласие на биопсию свежей опухоли доступных поражений.

Реципиент Основные критерии исключения Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев на момент оценки для включения в исследование, будут исключены. Если выяснится, что зарегистрированный субъект соответствует любому из следующих критериев до начала исследуемого лечения, субъект не будет начат на исследуемом лечении и будет исключен из исследования.

1. Пациенты с активным злокачественным новообразованием в течение предшествующих 2 лет до включения в исследование (за исключением полностью резецированного немеланомного рака кожи, карциномы in situ, подвергнутой радикальному лечению или внутрислизистой карциномы, поверхностного рака мочевого пузыря, подвергаемого лечебному воздействию, локализованного рака предстательной железы, подвергающегося лечебному воздействию, или другие виды рака, которые с меньшей вероятностью влияют на их прогноз, такие как локализованная папиллярная карцинома щитовидной железы)
2. Пациенты с остаточными побочными эффектами предшествующей терапии или последствиями хирургического вмешательства, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого лечения, по мнению исследователя или вспомогательного исследователя.
3. Пациенты с тяжелой гиперчувствительностью к любым другим продуктам антител в настоящее время или в анамнезе.

4. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которым требовалось систематическое лечение (например, иммуномодуляторы, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение последних 2 лет до включения в исследование.

   • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами из-за дисфункции надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой систематического лечения и может быть разрешена.

   • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, без псориатического артрита) могут иметь право на участие при соблюдении следующих условий:

     • Сыпь должна занимать менее 10% поверхности тела.
     • Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
5. Пациенты с текущим или прошлым интерстициальным заболеванием легких или легочным фиброзом, диагностированным на основании изображений или клинических данных. Пациенты с радиационным пневмонитом могут быть включены в исследование, если подтверждено, что лучевой пневмонит является стабильным (после острой фазы) без каких-либо опасений по поводу рецидива.
6. Пациенты с сопутствующим дивертикулитом или симптоматическими язвенными или воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона или язвенный колит)
7. Пациенты с любыми метастазами в головной мозг или мозговые оболочки, которые являются симптоматическими или требуют лечения. Пациенты могут быть зачислены, если метастазы бессимптомны и не требуют лечения.
8. Пациенты с неконтролируемой перикардиальной жидкостью, плевральным выпотом или асцитом, требующим частого дренирования (рецидив в течение 2 недель после вмешательства)
9. Пациенты с неконтролируемой болью, связанной с опухолью
10. Пациенты, перенесшие транзиторную ишемическую атаку или нарушение мозгового кровообращения в течение 180 дней до включения в исследование.

11. Пациенты с неконтролируемым или значительным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, отвечающие любому из следующих критериев:

    • Инфаркт миокарда в течение 180 дней до включения в исследование
    • Неконтролируемая стенокардия в течение 180 дней до включения в исследование
    • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на соответствующее лечение (например, систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст. в течение 24 часов и более)
    • Клинически значимая сердечная аритмия, не контролируемая адекватным лечением
12. Пациенты, получающие или нуждающиеся в антикоагулянтной терапии по поводу заболевания. В исследование могут быть включены пациенты, получающие антитромбоцитарную терапию, включая низкие дозы аспирина.
13. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом
14. Пациенты с системными инфекциями, нуждающиеся в лечении в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

15. Пациенты с состоянием, требующим системных кортикостероидов (преднизолон > 10 мг в день или эквиваленты) (за исключением временного применения, например, для обследования или профилактики аллергических реакций) или других иммунодепрессантов в течение 28 дней до включения в исследование.

    ˙Пациентам разрешено использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией)

16. Пациенты, у которых в анамнезе была трансплантация органов, включая аллотрансплантат стволовых клеток
17. Пациенты, которые получали противоопухолевые препараты (например, химиотерапевтические агенты, молекулярно-таргетные терапевтические агенты или иммунотерапевтические агенты) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, за исключением ингибитора анти-PD-(L)1, такого как ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, авелумаб или дурвалумаб, для которых перед началом исследования требуется регулярный интервал цикла.
18. Пациенты, перенесшие хирургическое сращение плевры или перикарда в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
19. Пациенты, перенесшие обширную хирургическую операцию под общей анестезией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
20. Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или лучевую терапию метастазов в костях в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
21. Пациенты, которые получали какие-либо радиофармпрепараты (за исключением применения радиофармпрепаратов для обследования или диагностики) в течение 42 дней до исследуемого лечения.
22. Пациенты с известной историей инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

23. Пациенты с активным ВГВ (определяемый антиген HBs или ДНК ВГВ) или инфекцией ВГС (определяемая РНК ВГС):

    • Для субъекта, получающего противовирусные препараты для лечения ВГВ во время скрининга, если субъект проходил лечение в течение > 2 недель и ДНК ВГВ
    • Для гепатоцеллюлярной карциномы пациенты с прошлой или текущей инфекцией HCV будут иметь право на участие в исследовании.
24. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или, возможно, беременны
25. Пациенты, которые получали любое другое неутвержденное лекарство (например, экспериментальное использование лекарств, неутвержденные комбинированные составы или неутвержденные лекарственные формы) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
26. Пациенты, получившие живую вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
27. Пациенты, признанные неспособными дать согласие по таким причинам, как сопутствующая деменция.
28. Другие пациенты, признанные исследователем или вспомогательным исследователем неподходящими для участия в данном исследовании.