Inverkan av genetiska variationer i ELAPOR1 eller ELAPOR2 på insulinsekretion och glukosreglering hos människor

Typ 2-diabetes mellitus är en heterogen sjukdom med en komplex patogenes. Men förlust av betacellsfunktion är avgörande för manifestationen av sjukdomen. Genomomfattande associationsstudier identifierade mer än 400 genetiska variationer associerade med en minskad betacellsfunktion. Intressant nog är betaceller inte bara ansvariga för utsöndringen av insulin, utan är också insulinkänsliga celler, varigenom insulinutsöndring och proliferation regleras. Det är välkänt att en insulin- och insulinliknande tillväxtfaktor (IGF-1) resistens leder till manifestationen av typ 2-diabetes. Underliggande mekanism är för det mesta okända. Nyligen identifierades en ny receptor på ytan av betaceller som medierar betacellers resistens mot insulin och IGF-1. Denna insulinhämmande receptor (Inceptor) inducerar sin hämmande funktion via clathrin-medierad endocytos av INSR-IGF-1R-komplexet. Hos möss kodas inceptor av lir och dess knock-out leder till betacellsproliferation och en ökad insulinsekretion. I djurmodeller leder behandling med monoklonala antikroppar mot den extracellulära domänen av inceptor till en signifikant förbättrad glukosreglering. Således kan farmakologiska ingrepp på inceptorn representera ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för behandling av typ 2-diabetes mellitus. Hos människor kodas inceptor av generna ELAPOR1 och ELAPOR2. Än så länge finns det inga studier på människor som undersöker om funktionella mutationer i dessa gener påverkar insulinutsöndringen och glukosregleringen. Syftet med denna studie är att undersöka om försökspersoner med genetiska varianter i ELAPOR1 eller ELAPOR2 har förändrat insulinutsöndringen och därmed förändrad glukosreglering. För detta ändamål jämförs studieresultaten med en referenskohort utan varianter i ELAPOR1 eller ELAPOR2 (matchade för ålder, kön, midja-höftförhållande och BMI) från våra databaser av tidigare studier (t.ex. PLIS: NCT01947595, PREG: NCT04270578, KNOMA: NCT04950283). Insulinsekretion bedöms med hyperglykemisk glukosklämmateknik. Ett oralt glukostoleranstest kommer att utföras för att bedöma glukostolerans.