Vliv genetických variací v ELAPOR1 nebo ELAPOR2 na sekreci inzulínu a regulaci glukózy u lidí

Diabetes mellitus 2. typu je heterogenní onemocnění se složitou patogenezí. I když ztráta funkce beta buněk je pro manifestaci onemocnění klíčová. Celogenomové asociační studie identifikovaly více než 400 genetických variací spojených se sníženou funkcí beta buněk. Je zajímavé, že beta buňky nejsou zodpovědné pouze za sekreci inzulínu, ale jsou to také buňky citlivé na inzulín, čímž je regulována sekrece a proliferace inzulínu. Je dobře známo, že rezistence na inzulín a inzulínu podobný růstový faktor (IGF-1) vede k manifestaci diabetu 2. typu. Základní mechanismus je většinou neznámý. Nedávno byl identifikován nový receptor na povrchu beta-buněk, který zprostředkovává rezistenci beta-buněk na inzulín a IGF-1. Tento inzulínový inhibiční receptor (Inceptor) indukuje svou inhibiční funkci prostřednictvím klatrinem zprostředkované endocytózy komplexu INSR-IGF-1R. U myší je inceptor kódován lir a jeho knock-out vede k proliferaci beta buněk a zvýšené sekreci inzulínu. U zvířecích modelů vede léčba monoklonálními protilátkami proti extracelulární doméně inceptoru k významně zlepšené regulaci glukózy. Farmakologické intervence na inceptoru by tak mohly představovat nový terapeutický přístup k léčbě diabetes mellitus 2. typu. U lidí je inceptor kódován geny ELAPOR1 a ELAPOR2. Zatím neexistují žádné studie na lidech, které by zkoumaly, zda funkční mutace v těchto genech ovlivňují sekreci inzulínu a regulaci glukózy. Cílem této studie je zjistit, zda jedinci s genetickými variantami v ELAPOR1 nebo ELAPOR2 mají změněnou sekreci inzulinu, a tedy změněnou regulaci glukózy. Za tímto účelem jsou výsledky studie porovnány s referenční kohortou bez variant v ELAPOR1 nebo ELAPOR2 (odpovídající věku, pohlaví, poměru pasu k bokům a BMI) z našich databází předchozích studií (např. PLIS: NCT01947595, PREG: NCT04270578, KNOMA: NCT04950283). Sekrece inzulínu je hodnocena technikou hyperglykemického glukózového clampu. K posouzení glukózové tolerance bude proveden orální glukózový toleranční test.