L'influence des variations génétiques dans ELAPOR1 ou ELAPOR2 sur la sécrétion d'insuline et la régulation du glucose chez l'homme

Le diabète sucré de type 2 est une maladie hétérogène dont la pathogenèse est complexe. Cependant, la perte de la fonction des cellules bêta est cruciale pour la manifestation de la maladie. Des études d'association à l'échelle du génome ont identifié plus de 400 variations génétiques associées à une fonction réduite des cellules bêta. Il est intéressant de noter que les cellules bêta ne sont pas seulement responsables de la sécrétion d’insuline, mais sont également des cellules sensibles à l’insuline, qui régulent la sécrétion et la prolifération de l’insuline. Il est bien connu qu’une résistance à l’insuline et à l’IGF-1 conduit à la manifestation du diabète de type 2. Les mécanismes sous-jacents sont pour la plupart inconnus. Récemment, un nouveau récepteur à la surface des cellules bêta a été identifié, qui assure la médiation de la résistance des cellules bêta à l'insuline et à l'IGF-1. Ce récepteur inhibiteur de l'insuline (Inceptor) induit sa fonction inhibitrice via une endocytose médiée par la clathrine du complexe INSR-IGF-1R. Chez la souris, l'incepteur est codé par lir et son inactivation entraîne une prolifération des cellules bêta et une augmentation de la sécrétion d'insuline. Dans des modèles animaux, le traitement avec des anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire de l'incepteur conduit à une régulation considérablement améliorée du glucose. Ainsi, les interventions pharmacologiques sur l’incepteur pourraient représenter une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement du diabète sucré de type 2. Chez l'homme, l'incepteur est codé par les gènes ELAPOR1 et ELAPOR2. Jusqu’à présent, aucune étude chez l’homme n’a été menée pour déterminer si les mutations fonctionnelles de ces gènes affectent la sécrétion d’insuline et la régulation du glucose. Le but de cette étude est de déterminer si les sujets présentant des variantes génétiques d'ELAPOR1 ou ELAPOR2 ont altéré la sécrétion d'insuline et donc altéré la régulation du glucose. À cette fin, les résultats de l'étude sont comparés à une cohorte de référence sans variantes d'ELAPOR1 ou ELAPOR2 (appariées pour l'âge, le sexe, le rapport taille/hanche et l'IMC) issue de nos bases de données d'études antérieures (par ex. PLIS : NCT01947595, PREG : NCT04270578, KNOMA : NCT04950283). La sécrétion d'insuline est évaluée par la technique du clamp au glucose hyperglycémique. Un test oral de tolérance au glucose sera effectué pour évaluer la tolérance au glucose.