L'influenza delle variazioni genetiche in ELAPOR1 o ELAPOR2 sulla secrezione di insulina e sulla regolazione del glucosio negli esseri umani

Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia eterogenea con una patogenesi complessa. Tuttavia, la perdita della funzione delle cellule beta è cruciale per la manifestazione della malattia. Studi di associazione sull’intero genoma hanno identificato più di 400 variazioni genetiche associate a una ridotta funzione delle cellule beta. È interessante notare che le cellule beta non sono solo responsabili della secrezione di insulina, ma sono anche cellule sensibili all'insulina, per cui vengono regolate la secrezione e la proliferazione dell'insulina. È noto che la resistenza all’insulina e al fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) porta alla manifestazione del diabete di tipo 2. I meccanismi sottostanti sono per lo più sconosciuti. Recentemente è stato identificato un nuovo recettore sulla superficie delle cellule beta che media la resistenza delle cellule beta all'insulina e all'IGF-1. Questo recettore inibitorio dell'insulina (Inceptor) induce la sua funzione inibitoria tramite endocitosi mediata da clatrina del complesso INSR-IGF-1R. Nei topi, l'incettore è codificato da lir e la sua eliminazione porta alla proliferazione delle cellule beta e ad un aumento della secrezione di insulina. Nei modelli animali, il trattamento con anticorpi monoclonali contro il dominio extracellulare dell'incettore porta ad un miglioramento significativo della regolazione del glucosio. Pertanto, gli interventi farmacologici sull’incettore potrebbero rappresentare un nuovo approccio terapeutico per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Negli esseri umani, l'incettore è codificato dai geni ELAPOR1 e ELAPOR2. Finora non ci sono studi sugli esseri umani che indaghino se le mutazioni funzionali in questi geni influenzano la secrezione di insulina e la regolazione del glucosio. Lo scopo di questo studio è indagare se i soggetti con varianti genetiche in ELAPOR1 o ELAPOR2 hanno alterato la secrezione di insulina e quindi alterata la regolazione del glucosio. A questo scopo, i risultati dello studio vengono confrontati con una coorte di riferimento senza varianti in ELAPOR1 o ELAPOR2 (abbinati per età, sesso, rapporto vita-fianchi e BMI) dai nostri database di studi precedenti (ad es. PLIS: NCT01947595, PREG: NCT04270578, KNOMA: NCT04950283). La secrezione di insulina viene valutata mediante la tecnica del clamp iperglicemico del glucosio. Verrà eseguito un test di tolleranza al glucosio orale per valutare la tolleranza al glucosio.