La influencia de las variaciones genéticas en ELAPOR1 o ELAPOR2 en la secreción de insulina y la regulación de la glucosa en humanos

La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno heterogénico con una patogénesis compleja. Sin embargo, la pérdida de la función de las células beta es crucial para la manifestación de la enfermedad. Los estudios de asociación de todo el genoma identificaron más de 400 variaciones genéticas asociadas con una función reducida de las células beta. Curiosamente, las células beta no sólo son responsables de la secreción de insulina, sino que también son células sensibles a la insulina, por lo que se regula la secreción y proliferación de insulina. Es bien sabido que la resistencia a la insulina y al factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) conduce a la manifestación de diabetes tipo 2. Los mecanismos subyacentes son en su mayoría desconocidos. Recientemente, se identificó un nuevo receptor en la superficie de las células beta que media la resistencia de las células beta a la insulina y al IGF-1. Este receptor inhibidor de la insulina (Inceptor) induce su función inhibidora mediante endocitosis mediada por clatrina del complejo INSR-IGF-1R. En ratones, el iniciador está codificado por lir y su eliminación conduce a la proliferación de células beta y a un aumento de la secreción de insulina. En modelos animales, el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el dominio extracelular del iniciador conduce a una regulación de la glucosa significativamente mejorada. Por tanto, las intervenciones farmacológicas sobre el iniciador podrían representar un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En humanos, el iniciador está codificado por los genes ELAPOR1 y ELAPOR2. Hasta el momento, no existen estudios en humanos que investiguen si las mutaciones funcionales en estos genes afectan la secreción de insulina y la regulación de la glucosa. El objetivo de este estudio es investigar si los sujetos con variantes genéticas en ELAPOR1 o ELAPOR2 tienen secreción de insulina alterada y, por tanto, regulación de la glucosa alterada. Para este propósito, los resultados del estudio se comparan con una cohorte de referencia sin variantes en ELAPOR1 o ELAPOR2 (emparejadas por edad, sexo, relación cintura-cadera e IMC) de nuestras bases de datos de estudios previos (p. ej. PLIS: NCT01947595, PREG: NCT04270578, KNOMA: NCT04950283). La secreción de insulina se evalúa mediante la técnica de pinzamiento de glucosa hiperglucémica. Se realizará una prueba de tolerancia oral a la glucosa para evaluar la tolerancia a la glucosa.