Dosökning av Regorafenib vid avancerad hepatocellulärt karcinom (STRAT-aHCC)

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 år eller äldre;
2. Hepatocellulärt karcinom med histologisk eller cytologisk bekräftelse eller som uppfyller radiologiska kriterier för diagnos av HCC21;
3. BCLC-B-stadiet är inte kandidat för lokoregional behandling eller BCLC-C;
4. Har tidigare behandlats med minst en linje av systemisk behandling med sorafenib, levantinib, atezolizumab plus bevacizumab eller annan immunterapibaserad regim;
5. Har fått den sista dosen av första linjens systemisk behandling mellan 2 och 6 veckor innan studiebehandlingen påbörjas;
6. Återhämtning till baslinje eller ≤ grad 1 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningen inte är kliniskt signifikant som fastställts av utredaren (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v522);
7. Att inte ha fått tidigare behandling med regorafenib;
8. Child-Pugh A eller B7 (i frånvaro av klinisk ascites);
9. Mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterierna. Målskada får inte ha genomgått tidigare lokal eller lokoregional behandling (exempel: ablation, transarteriell kemoembolisering, strålbehandling eller selektiv intern strålbehandling)
10. Prestandastatus: ECOG 0 eller 1.

11. Adekvata hematologiska, lever- och njurfunktioner enligt definitionen nedan:

    i. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl ii. Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000 /mm3 iii. Trombocytantal ≥ 50 000 /mm3 iv. Totalt bilirubin < 2,0 x övre normalitetsgräns (ULN) v. ALT eller AST <5 x LSN vi. Kreatininclearance (CrCI) ≥ 30 ml/min (enligt Cockroft-Gaults formel) vii. Serumalbumin ≥ 2,8 mg/dl

12. Förmåga att förstå informerat samtycke och följa behandlingsprotokollet.
13. Blankett för informerat samtycke och förtydligande undertecknat av patienten, opartiskt vittne eller juridiskt ombud.
14. Sexuellt aktiva patienter i fertil ålder och deras partner måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder som resulterar i en andel på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt under hela studien och 6 månader efter avslutad behandling;
15. Kvinnliga deltagare i fertil ålder kan inte vara gravida vid screening.

Exklusions kriterier:

1. fibrolamellärt karcinom, sarkomatoid HCC eller blandat hepatocellulärt kolangiokarcinom;
2. Tidigare användning av regorafenib;
3. Leverencefalopati eller läkemedelsbehov för att kontrollera leverencefalopati under de senaste 60 dagarna före randomisering;
4. Kliniskt signifikant ascites (dvs ascites som kräver parcentes eller ökad dos av diuretika) inom 30 dagar före randomisering.
5. Patienter som har fått lokal terapi (ablation, transarteriell kemobolisering eller kirurgi) inom 28 dagar före randomisering. Strålbehandlingar med syfte att smärtkontrollera skelettmetastaser är tillåtna.
6. Känd eller misstänkt hjärnmetastas eller kranial epidural sjukdom om den inte behandlas adekvat med kirurgi eller strålbehandling och är stabil i minst 8 veckor från randomisering.
7. Varje deltagare som inte kan genomgå varken datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) på grund av kontraindikation för använda kontrastmedel.

8. Deltagaren har en okontrollerad sjukdom eller en betydande komplikation under de senaste 28 dagarna av randomisering, såsom:

   1. Kardiovaskulära störningar:

      • i. Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association, instabil angina pectoris eller symtomatiska arytmier;
      • ii. Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck högre än 160 mmgHg eller diastoliskt tryck > 95 mmHg trots antihypertensiv behandling);
      • iii. Stroke, myokardischemi eller någon ischemisk händelse inom 6-månadersperioden före randomisering;

   2. Gastrointestinala störningar, inklusive de som är förknippade med hög risk för perforering:

      • i: aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, divertikulit, kolecystit, appendicit, akut pankreatit och kolangit;
      • ii: Bukfistel, gastrointestinal perforation eller bukböld under de senaste 6 månaderna;
      • iii: Esofagusvaricer som inte har behandlats adekvat eller som har behandlats ofullständigt med blödning eller hög risk för blödning. Deltagare som behandlats med adekvat endoskopisk terapi utan blödning under de senaste 6 månaderna är berättigade;
   3. Kliniskt detekterad hematuri, hematemes, melena, hemoptys (>2,5 ml) eller annan kliniskt signifikant blödning inom de senaste 3 månaderna efter randomisering.
   4. Kaviterande lungskada eller känd manifestation av endobronkial sjukdom;
   5. Andra kliniskt signifikanta sjukdomar, enligt den behandlande läkarens bedömning.
9. Majoritetsoperation inom 28 dagar efter randomisering. Mindre operationer inom 10 dagar efter randomisering. Deltagarna måste ha fullständig läkning av procedurerna före randomisering;
10. Historik om psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa förmågan att förstå studieprocedurerna;
11. Gravida eller ammande kvinnor;
12. Oförmåga att svälja piller;
13. Kända allergier för att studera läkemedelskomponenter;
14. Alla andra kända maligniteter som är aktiva vid tidpunkten för randomisering eller diagnos av annan malignitet inom två år efter randomisering, förutom ytliga hudkarcinom eller låggradiga lokaliserade tumörer som anses botade och inte behandlas med systemisk terapi.