Escalada de dosis de Regorafenib en Carcinoma Hepatocelular Avanzado (STRAT-aHCC)

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más;
2. Carcinoma hepatocelular con confirmación histológica o citológica o que cumplan criterios radiológicos para el diagnóstico de CHC21;
3. Estadio BCLC-B no candidato a tratamiento locorregional o BCLC-C;
4. Haber sido tratado previamente con al menos 1 línea de tratamiento sistémico con sorafenib, levantinib, atezolizumab más bevacizumab u otro régimen basado en inmunoterapia;
5. haber recibido la última dosis del tratamiento sistémico de primera línea entre 2 y 6 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio;
6. Recuperación al valor inicial o ≤ grado 1 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que el evento adverso no sea clínicamente significativo según lo determine el investigador (de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v522);
7. No haber recibido tratamiento previo con regorafenib;
8. Child-Pugh A o B7 (en ausencia de ascitis clínica);
9. Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST 1.1. Las lesiones diana no deben haber sido objeto de tratamiento local o locorregional previo (ejemplo: ablación, quimioembolización transarterial, radioterapia o radioterapia interna selectiva)
10. Estado funcional: ECOG 0 o 1.

11. Funciones hematológicas, hepáticas y renales adecuadas, como se define a continuación:

    i. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl ii. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000 /mm3 iii. Recuento de plaquetas ≥ 50.000 /mm3 iv. Bilirrubina total < 2,0 x límite superior de normalidad (LSN) v. ALT o AST <5 x LSN vi. Aclaramiento de creatinina (CrCI) ≥ 30 mL/min (según fórmula de Cockroft-Gault) vii. Albúmina sérica ≥ 2,8 mg/dl

12. Capacidad para comprender el consentimiento informado y cumplir con el protocolo de tratamiento.
13. Formulario de consentimiento informado y aclaración firmado por el paciente, testigo imparcial o representante legal.
14. Las pacientes sexualmente activas en edad fértil y sus parejas deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos que resulten en una tasa de menos del 1 % por año cuando se usan de manera constante y correcta durante todo el estudio y 6 meses después de la interrupción del tratamiento;
15. Las participantes femeninas en edad fértil no pueden estar embarazadas en la selección.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma fibrolamelar, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma hepatocelular mixto;
2. Uso previo de regorafenib;
3. Encefalopatía hepática o requerimiento de medicación para controlar la encefalopatía hepática en los últimos 60 días antes de la aleatorización;
4. Ascitis clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiere parcentesis o aumento de la dosis de diuréticos) dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
5. Pacientes que hayan recibido terapias locales (ablación, quimiomebolización transarterial o cirugía) dentro de los 28 días previos a la aleatorización. Se permiten los tratamientos de radiación con el objetivo de controlar el dolor de las metástasis óseas.
6. Metástasis cerebral conocida o sospechada o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con cirugía o radioterapia y permanezca estable durante al menos 8 semanas desde la aleatorización.
7. Cualquier participante que no pueda someterse a una tomografía computarizada (TC) ni a una resonancia magnética nuclear (RMN) debido a la contraindicación de los medios de contraste utilizados.

8. El participante tiene una enfermedad no controlada o una complicación significativa en los últimos 28 días de la aleatorización, como:

   1. Desordenes cardiovasculares:

      • i. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la definición de la New York Heart Association, angina de pecho inestable o arritmias sintomáticas;
      • ii. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica superior a 160 mmgHg o presión diastólica > 95 mmHg a pesar del tratamiento antihipertensivo);
      • iii. Accidente cerebrovascular, isquemia miocárdica o cualquier evento isquémico dentro del período de 6 meses anterior a la aleatorización;

   2. Trastornos gastrointestinales, incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación:

      • i: úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, tumores que invaden el tracto gastrointestinal, diverticulitis, colecistitis, apendicitis, pancreatitis aguda y colangitis;
      • ii: fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal en los últimos 6 meses;
      • iii: Várices esofágicas que no han sido tratadas adecuadamente o que han sido tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Los participantes tratados con terapia endoscópica adecuada sin sangrado en los últimos 6 meses son elegibles;
   3. Hematuria, hematemesis, melena, hemoptisis (>2,5 ml) u otro sangrado clínicamente significativo detectado clínicamente en los últimos 3 meses de la aleatorización.
   4. Lesión pulmonar cavitada o manifestación conocida de enfermedad endobronquial;
   5. Otras enfermedades clínicamente significativas, a criterio del médico tratante.
9. Cirugía mayoritaria dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización. Cirugías menores dentro de los 10 días de la aleatorización. Los participantes deben tener una curación completa de los procedimientos antes de la aleatorización;
10. Antecedentes de enfermedades psiquiátricas que probablemente interfieran con la capacidad de comprender los procedimientos del estudio;
11. Mujeres embarazadas o lactantes;
12. incapacidad para tragar pastillas;
13. Alergias conocidas a los componentes del fármaco del estudio;
14. Cualquier otra neoplasia maligna conocida activa en el momento de la aleatorización o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los dos años posteriores a la aleatorización, excepto los carcinomas cutáneos superficiales o los tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica.