Aumento da Dose de Regorafenibe em Carcinoma Hepatocelular Avançado (STRAT-aHCC)

Critério de inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos;
2. Carcinoma hepatocelular com confirmação histológica ou citológica ou que preencham critérios radiológicos para o diagnóstico de CHC21;
3. Estádio BCLC-B não candidato a tratamento locorregional ou BCLC-C;
4. Foram previamente tratados com pelo menos 1 linha de tratamento sistêmico com sorafenibe, levantinibe, atezolizumabe mais bevacizumabe ou outro regime baseado em imunoterapia;
5. Ter recebido a última dose do tratamento sistêmico de primeira linha entre 2 e 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo;
6. Recuperação da linha de base ou ≤ grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que o evento adverso não seja clinicamente significativo conforme determinado pelo investigador (de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v522);
7. Não ter recebido tratamento anterior com regorafenibe;
8. Child-Pugh A ou B7 (na ausência de ascite clínica);
9. Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1. As lesões-alvo não devem ter sofrido tratamento local ou locorregional anterior (exemplo: ablação, quimioembolização transarterial, radioterapia ou radioterapia interna seletiva)
10. Status de desempenho: ECOG 0 ou 1.

11. Funções hematológicas, hepáticas e renais adequadas, conforme definido abaixo:

    eu. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl ii. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000 /mm3 iii. Contagem de plaquetas ≥ 50.000 /mm3 iv. Bilirrubina total < 2,0 x limite superior da normalidade (LSN) v. ALT ou AST <5 x LSN vi. Depuração de creatinina (CrCI) ≥ 30 mL/min (segundo a fórmula de Cockroft-Gault) vii. Albumina sérica ≥ 2,8 mg/dl

12. Capacidade de entender o consentimento informado e cumprir o protocolo de tratamento.
13. Termo de consentimento informado e esclarecimento assinado pelo paciente, testemunha imparcial ou representante legal.
14. Pacientes sexualmente ativas com potencial para engravidar e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes que resultem em uma taxa de menos de 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta durante todo o estudo e 6 meses após a descontinuação do tratamento;
15. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar não podem estar grávidas na triagem.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma fibrolamelar, CHC sarcomatoide ou colangiocarcinoma hepatocelular misto;
2. Uso prévio de regorafenibe;
3. Encefalopatia hepática ou necessidade de medicação para controlar a encefalopatia hepática nos últimos 60 dias antes da randomização;
4. Ascite clinicamente significativa (ou seja, ascite que requer parcentese ou aumento da dose de diuréticos) dentro de 30 dias antes da randomização.
5. Pacientes que receberam terapias locais (ablação, quimiomebolização transarterial ou cirurgia) nos 28 dias anteriores à randomização. Os tratamentos de radiação com o objetivo de controlar a dor das metástases ósseas são permitidos.
6. Metástase cerebral conhecida ou suspeita ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratada com cirurgia ou radioterapia e estável por pelo menos 8 semanas a partir da randomização.
7. Qualquer participante que não puder ser submetido à tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) devido à contra-indicação dos meios de contraste utilizados.

8. O participante tem uma doença não controlada ou uma complicação significativa nos últimos 28 dias de randomização, como:

   1. Distúrbios cardiovasculares:

      • eu. Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV conforme definido pela New York Heart Association, angina pectoris instável ou arritmias sintomáticas;
      • ii. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica maior que 160 mmgHg ou pressão diastólica > 95 mmHg apesar da terapia anti-hipertensiva);
      • iii. AVC, isquemia miocárdica ou qualquer evento isquêmico no período de 6 meses antes da randomização;

   2. Distúrbios gastrointestinais, incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração:

      • i: úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, tumores que invadem o trato gastrointestinal, diverticulite, colecistite, apendicite, pancreatite aguda e colangite;
      • ii: Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abcesso abdominal nos últimos 6 meses;
      • iii: Varizes esofágicas não adequadamente tratadas ou incompletamente tratadas com sangramento ou alto risco de sangramento. Os participantes tratados com terapia endoscópica adequada sem sangramento nos últimos 6 meses são elegíveis;
   3. Hematúria, hematêmese, melena, hemoptise (>2,5 ml) ou outro sangramento clinicamente significativo detectado clinicamente nos últimos 3 meses de randomização.
   4. Lesão pulmonar cavitante ou manifestação conhecida de doença endobrônquica;
   5. Outras doenças clinicamente significativas, a critério do médico assistente.
9. Cirurgia de maioria dentro de 28 dias após a randomização. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias após a randomização. Os participantes devem ter cicatrização completa dos procedimentos antes da randomização;
10. Histórico de doença psiquiátrica que possa interferir na capacidade de compreender os procedimentos do estudo;
11. Mulheres grávidas ou amamentando;
12. Incapacidade de engolir comprimidos;
13. Alergias conhecidas aos componentes do medicamento em estudo;
14. Qualquer outra malignidade ativa conhecida no momento da randomização ou diagnóstico de outra malignidade dentro de dois anos após a randomização, exceto carcinomas cutâneos superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.