Dosisescalatie van regorafenib bij gevorderd hepatocellulair carcinoom (STRAT-aHCC)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder;
2. Hepatocellulair carcinoom met histologische of cytologische bevestiging of die voldoen aan radiologische criteria voor de diagnose van HCC21;
3. BCLC-B-stadium geen kandidaat voor locoregionale behandeling of BCLC-C;
4. eerder zijn behandeld met ten minste 1 systemische behandelingslijn met sorafenib, levantinib, atezolizumab plus bevacizumab of een ander regime op basis van immunotherapie;
5. De laatste dosis eerstelijns systemische behandeling hebben gekregen tussen 2 en 6 weken voor aanvang van de studiebehandeling;
6. Herstel tot baseline of ≤ graad 1 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij de bijwerking niet klinisch significant is zoals bepaald door de onderzoeker (volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v522);
7. Geen eerdere behandeling met regorafenib hebben gehad;
8. Child-Pugh A of B7 (bij afwezigheid van klinische ascites);
9. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria. Doellaesies mogen geen eerdere lokale of locoregionale behandeling hebben ondergaan (bijvoorbeeld: ablatie, transarteriële chemo-embolisatie, radiotherapie of selectieve interne radiotherapie)
10. Prestatiestatus: ECOG 0 of 1.

11. Adequate hematologische, lever- en nierfuncties zoals hieronder gedefinieerd:

    i. Hemoglobine ≥ 8,5 g/dl ii. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000 /mm3 iii. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 /mm3 iv. Totaal bilirubine < 2,0 x bovengrens van normaliteit (ULN) v. ALAT of ASAT <5 x LSN vi. Creatinineklaring (CrCI) ≥ 30 ml/min (volgens Cockroft-Gault formule) vii. Serumalbumine ≥ 2,8 mg/dl

12. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te begrijpen en het behandelingsprotocol na te leven.
13. Geïnformeerd toestemmingsformulier en toelichting ondertekend door de patiënt, onpartijdige getuige of wettelijke vertegenwoordiger.
14. Seksueel actieve patiënten die zwanger kunnen worden en hun partners moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden die resulteren in een percentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik gedurende het onderzoek en 6 maanden na stopzetting van de behandeling;
15. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd mogen bij de screening niet zwanger zijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Fibrolamellair carcinoom, sarcomatoïde HCC of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom;
2. Eerder gebruik van regorafenib;
3. Hepatische encefalopathie of medicatievereiste om hepatische encefalopathie onder controle te houden in de laatste 60 dagen vóór randomisatie;
4. Klinisch significante ascites (dwz ascites waarvoor parcentese of een verhoogde dosis diuretica nodig is) binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
5. Patiënten die lokale therapieën (ablatie, transarteriële chemo-mebolisatie of chirurgie) hebben ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie. Bestralingen met als doel pijnbestrijding van botmetastasen zijn toegestaan.
6. Bekende of vermoede hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met chirurgie of radiotherapie en stabiel gedurende ten minste 8 weken vanaf randomisatie.
7. Elke deelnemer die niet kan worden onderworpen aan computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) vanwege een contra-indicatie voor de gebruikte contrastmiddelen.

8. De deelnemer heeft een ongecontroleerde ziekte of een significante complicatie in de laatste 28 dagen van randomisatie, zoals:

   1. Cardiovasculaire aandoeningen:

      • i. Klasse III of IV congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, onstabiele angina pectoris of symptomatische aritmieën;
      • ii. Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk hoger dan 160 mmgHg of diastolische druk > 95 mmHg ondanks antihypertensieve therapie);
      • iii. Beroerte, myocardischemie of een ischemische gebeurtenis binnen de periode van 6 maanden voorafgaand aan randomisatie;

   2. Maagdarmstelselaandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie:

      • i: actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, diverticulitis, cholecystitis, appendicitis, acute pancreatitis en cholangitis;
      • ii: Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of abces in de laatste 6 maanden;
      • iii: Slokdarmspataderen die niet adequaat zijn behandeld of die onvolledig zijn behandeld met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Deelnemers die in de afgelopen 6 maanden zijn behandeld met adequate endoscopische therapie zonder bloedingen komen in aanmerking;
   3. Klinisch gedetecteerde hematurie, hematemesis, melena, bloedspuwing (>2,5 ml) of andere klinisch significante bloedingen binnen de laatste 3 maanden na randomisatie.
   4. Caviterende longlaesie of bekende manifestatie van endobronchiale ziekte;
   5. Andere klinisch significante ziekten, ter beoordeling van de behandelend arts.
9. Meerderheidsoperatie binnen 28 dagen na randomisatie. Kleine operaties binnen 10 dagen na randomisatie. Deelnemers moeten volledige genezing van de procedures hebben voorafgaand aan randomisatie;
10. Geschiedenis van psychiatrische ziekte die waarschijnlijk het vermogen om de studieprocedures te begrijpen verstoort;
11. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
12. Onvermogen om pillen te slikken;
13. Bekende allergieën om medicijncomponenten te bestuderen;
14. Elke andere bekende maligniteit die actief is op het moment van randomisatie of diagnose van een andere maligniteit binnen twee jaar na randomisatie, behalve oppervlakkige huidcarcinomen of laaggradige gelokaliseerde tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie.