Dosissteigerung von Regorafenib beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom (STRAT-aHCC)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter;
2. Hepatozelluläres Karzinom mit histologischer oder zytologischer Bestätigung oder die radiologischen Kriterien für die Diagnose von HCC21 erfüllen;
3. BCLC-B-Stadium kein Kandidat für lokoregionäre Behandlung oder BCLC-C;
4. Wurden zuvor mit mindestens 1 Linie einer systemischen Behandlung mit Sorafenib, Levantinib, Atezolizumab plus Bevacizumab oder einem anderen auf Immuntherapie basierenden Regime behandelt;
5. die letzte Dosis der systemischen Erstlinienbehandlung zwischen 2 und 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben;
6. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, das unerwünschte Ereignis ist nicht klinisch signifikant, wie vom Prüfarzt festgestellt (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v522);
7. Keine vorherige Behandlung mit Regorafenib erhalten haben;
8. Child-Pugh A oder B7 (in Abwesenheit von klinischem Aszites);
9. Messbare Krankheit gemäß den Kriterien von RECIST 1.1. Zielläsionen dürfen zuvor keiner lokalen oder lokoregionären Behandlung unterzogen worden sein (Beispiel: Ablation, transarterielle Chemoembolisation, Strahlentherapie oder selektive interne Strahlentherapie)
10. Leistungsstatus: ECOG 0 oder 1.

11. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktionen wie unten definiert:

    ich. Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl ii. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000 /mm3 iii. Thrombozytenzahl ≥ 50.000 /mm3 iv. Gesamtbilirubin < 2,0 x obere Normgrenze (ULN) v. ALT oder AST < 5 x LSN vi. Kreatinin-Clearance (CrCI) ≥ 30 ml/min (gemäß Cockroft-Gault-Formel) vii. Serumalbumin ≥ 2,8 mg/dl

12. Fähigkeit, die Einverständniserklärung zu verstehen und das Behandlungsprotokoll einzuhalten.
13. Einverständniserklärung und Aufklärung, unterzeichnet vom Patienten, unparteiischen Zeugen oder gesetzlichen Vertreter.
14. Sexuell aktive Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung während der gesamten Studie und 6 Monate nach Absetzen der Behandlung zu einer Verhütungsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen;
15. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter können beim Screening nicht schwanger sein.

Ausschlusskriterien:

1. Fibrolamellares Karzinom, sarkomatoides HCC oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom;
2. Frühere Anwendung von Regorafenib;
3. Hepatische Enzephalopathie oder Medikamentenbedarf zur Kontrolle der hepatischen Enzephalopathie in den letzten 60 Tagen vor der Randomisierung;
4. Klinisch signifikanter Aszites (d. h. Aszites, der eine Parzentese oder eine erhöhte Dosis von Diuretika erfordert) innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
5. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung lokale Therapien (Ablation, transarterielle Chemomebolisation oder Operation) erhalten haben. Strahlenbehandlungen mit dem Ziel der Schmerzkontrolle von Knochenmetastasen sind erlaubt.
6. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, es sei denn, sie werden angemessen mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt und sind mindestens 8 Wochen nach Randomisierung stabil.
7. Jeder Teilnehmer, der aufgrund von Kontraindikationen für verwendete Kontrastmittel weder einer Computertomographie (CT) noch einer Magnetresonanztomographie (MRT) unterzogen werden kann.

8. Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte Krankheit oder eine signifikante Komplikation in den letzten 28 Tagen der Randomisierung, wie zum Beispiel:

   1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

      • ich. dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association, instabile Angina pectoris oder symptomatische Arrhythmien;
      • ii. Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck über 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 95 mmHg trotz blutdrucksenkender Therapie);
      • iii. Schlaganfall, Myokardischämie oder irgendein ischämisches Ereignis innerhalb der 6 Monate vor der Randomisierung;

   2. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich solcher, die mit einem hohen Perforationsrisiko verbunden sind:

      • i: aktive peptische Ulkuskrankheit, entzündliche Darmerkrankung, in den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, Divertikulitis, Cholezystitis, Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis und Cholangitis;
      • ii: Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder Bauchabszess in den letzten 6 Monaten;
      • iii: Ösophagusvarizen, die nicht angemessen oder unvollständig behandelt wurden, mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die in den letzten 6 Monaten mit einer adäquaten endoskopischen Therapie ohne Blutung behandelt wurden;
   3. Klinisch festgestellte Hämaturie, Hämatemesis, Meläna, Hämoptyse (> 2,5 ml) oder andere klinisch signifikante Blutungen innerhalb der letzten 3 Monate nach Randomisierung.
   4. Kavitierende Lungenläsion oder bekannte Manifestation einer endobronchialen Erkrankung;
   5. Andere klinisch signifikante Erkrankungen nach Ermessen des behandelnden Arztes.
9. Mehrheitliche Operation innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen nach Randomisierung. Die Teilnehmer müssen vor der Randomisierung eine vollständige Heilung der Verfahren haben;
10. Vorgeschichte einer psychiatrischen Erkrankung, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigt, die Studienverfahren zu verstehen;
11. Schwangere oder stillende Frauen;
12. Unfähigkeit, Pillen zu schlucken;
13. Bekannte Allergien gegen Arzneimittelbestandteile;
14. Jede andere bekannte Malignität, die zum Zeitpunkt der Randomisierung aktiv war, oder die Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von zwei Jahren nach der Randomisierung, mit Ausnahme von oberflächlichen Hautkarzinomen oder niedriggradigen lokalisierten Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.