Eskalace dávky regorafenibu u pokročilého hepatocelulárního karcinomu (STRAT-aHCC)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší;
2. Hepatocelulární karcinom s histologickým nebo cytologickým potvrzením nebo který splňuje radiologická kritéria pro diagnózu HCC21;
3. Stádium BCLC-B není kandidátem na lokoregionální léčbu nebo BCLC-C;
4. byli dříve léčeni alespoň 1 linií systémové léčby sorafenibem, levantinibem, atezolizumabem plus bevacizumabem nebo jiným režimem založeným na imunoterapii;
5. dostali poslední dávku systémové léčby první linie 2 až 6 týdnů před zahájením studijní léčby;
6. Zotavení na výchozí úroveň nebo ≤ stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí příhoda není klinicky významná, jak určil zkoušející (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) v522);
7. bez předchozí léčby regorafenibem;
8. Child-Pugh A nebo B7 (při absenci klinického ascitu);
9. Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1. Cílové léze nesmí podstoupit předchozí lokální nebo lokoregionální léčbu (příklad: ablace, transarteriální chemoembolizace, radioterapie nebo selektivní interní radioterapie)
10. Stav výkonu: ECOG 0 nebo 1.

11. Přiměřené hematologické, jaterní a renální funkce, jak je definováno níže:

    i. Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl ii. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000 /mm3 iii. Počet krevních destiček ≥ 50 000 /mm3 iv. Celkový bilirubin < 2,0 x horní hranice normality (ULN) v. ALT nebo AST <5 x LSN vi. Clearance kreatininu (CrCI) ≥ 30 ml/min (podle Cockroft-Gaultova vzorce) vii. Sérový albumin ≥ 2,8 mg/dl

12. Schopnost porozumět informovanému souhlasu a dodržovat léčebný protokol.
13. Formulář informovaného souhlasu a vysvětlení podepsané pacientem, nestranným svědkem nebo právním zástupcem.
14. Sexuálně aktivní pacientky ve fertilním věku a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce, které vedou k míře nižší než 1 % ročně, pokud jsou používány konzistentně a správně v průběhu studie a 6 měsíců po ukončení léčby;
15. Účastnice ve fertilním věku nemohou být při screeningu těhotné.

Kritéria vyloučení:

1. Fibrolamelární karcinom, sarkomatoidní HCC nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom;
2. Předchozí použití regorafenibu;
3. Jaterní encefalopatie nebo potřeba medikace ke kontrole jaterní encefalopatie v posledních 60 dnech před randomizací;
4. Klinicky významný ascites (tj. ascites, který vyžaduje parcentézu nebo zvýšenou dávku diuretik) během 30 dnů před randomizací.
5. Pacienti, kteří podstoupili lokální terapie (ablace, transarteriální chemomebolizace nebo chirurgický zákrok) během 28 dnů před randomizací. Radiační léčba s cílem potlačení bolesti kostních metastáz je povolena.
6. Známé nebo suspektní mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny chirurgicky nebo radioterapií a jsou stabilní po dobu alespoň 8 týdnů od randomizace.
7. Každý účastník, který nemůže být podroben ani počítačové tomografii (CT) ani magnetické rezonanci (MRI) z důvodu kontraindikace použitých kontrastních látek.

8. Účastník má nekontrolované onemocnění nebo významnou komplikaci v posledních 28 dnech randomizace, jako například:

   1. Kardiovaskulární poruchy:

      • i. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association, nestabilní angina pectoris nebo symptomatické arytmie;
      • ii. Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak vyšší než 160 mmgHg nebo diastolický tlak > 95 mmHg navzdory antihypertenzní léčbě);
      • iii. Cévní mozková příhoda, ischemie myokardu nebo jakákoli ischemická příhoda v období 6 měsíců před randomizací;

   2. Gastrointestinální poruchy, včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace:

      • i: aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, nádory napadající gastrointestinální trakt, divertikulitida, cholecystitida, apendicitida, akutní pankreatitida a cholangitida;
      • ii: Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace nebo abdominální absces v posledních 6 měsících;
      • iii: Jícnové varixy, které nebyly adekvátně léčeny nebo které byly neúplně léčeny s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Účastníci léčení adekvátní endoskopickou terapií bez krvácení v posledních 6 měsících jsou způsobilí;
   3. Klinicky zjištěná hematurie, hematemeze, meléna, hemoptýza (>2,5 ml) nebo jiné klinicky významné krvácení během posledních 3 měsíců randomizace.
   4. Kavitující plicní léze nebo známý projev endobronchiálního onemocnění;
   5. Jiná klinicky významná onemocnění, dle uvážení ošetřujícího lékaře.
9. Většina operací do 28 dnů od randomizace. Menší chirurgické zákroky do 10 dnů od randomizace. Účastníci musí mít před randomizací kompletní vyléčení procedur;
10. Psychiatrické onemocnění v anamnéze, které pravděpodobně narušuje schopnost porozumět studijním postupům;
11. Těhotné nebo kojící ženy;
12. Neschopnost spolknout pilulky;
13. Známé alergie na složky studovaného léku;
14. Jakákoli jiná známá malignita aktivní v době randomizace nebo diagnózy jiné malignity do dvou let od randomizace, kromě povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou považovány za vyléčené a neléčené systémovou terapií.