Preoperativ Window of Opportunity-studie med Giredestrant (GDC-9545) eller Tamoxifen hos premenopausala kvinnor med ER[+]/HER2[-] & Ki67≥10 % tidig bröstcancer (EMPRESS)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.
4. Kvinnor med en välbestämd premenopausal status enligt protokollet.

5. Histologiskt bekräftat invasivt bröstkarcinom, med alla följande egenskaper:

   1. Dokumenterad ER[+]-tumör i enlighet med American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) riktlinjer (Allison et al., 2020), bedömd lokalt och definierad som ≥1 % av tumörcellerna färgade positivt.

   2. Dokumenterad HER2[-]-tumör i enlighet med 2018 års ASCO/CAP-riktlinjer (Wolff et al., 2018), bedömd lokalt vid baslinjen.

      Obs: Diagnostisk biopsi som tas inte mer än 28 dagar före studiestart kan användas som baslinje.

   3. Ki67-poäng ≥10 % analyserad lokalt och centralt bekräftad (Nielsen et al., 2021).

      Obs: Ki67 kommer att analyseras lokalt vid tidpunkten för inkluderingen. Patienter med basal Ki67≥20% kommer att bedömas lokalt och centralt bekräftas retrospektivt och patienter med 10-19% kommer att bedömas centralt före inkludering.

   4. Tumörstorleken måste vara ≥1,0 ​​cm i längsta diameter med ultraljud enligt kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST).

   Obs: Patienter med multifokal eller multicentrisk bröstcancer med minst en tumörskada ≥1,0 ​​cm i den längsta diametern genom ultraljud (referensskada) är också berättigade om de två största tumörskadorna har bekräftats histologiskt i den kliniska utvärderingen och uppfyller patologiska kriterier för ER-positivitet och HER2-negativitet.

6. Villighet att tillhandahålla en primär tumörvävnad och blodprov som erhållits vid baslinjen samt en tumörvävnad efter behandling och ett blodprov (bröstbiopsi eller bröstkirurgi).

7. Patienten har tillräcklig benmärg, lever och njurfunktion:

   • Hematologiskt: absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mL), trombocytantal ≥ 100,0 x109/L och hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   Obs: Blodsiffrorna ska uppfylla de angivna kriterierna utan transfusion eller tillväxtfaktorstöd, såvida det inte är tydligt att benmärgsfunktionen är adekvat och att eventuell avvikelse har en tydlig och korrigerbar orsak, och korrigeringen genomförd.

   • Lever: totalt serumbilirubin ≤ 1,5' institutionell övre normalgräns (ULN) (patienter med känt Gilberts syndrom: ≤ 3' ULN); alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 gånger ULN; aspartattransaminas (AST) och serumalanintransaminas (ALT) ≤ 3' gånger ULN.
   • Koagulation: Det internationella normaliserade förhållandet (INR) < 1,5' ULN och partiell tromboplastintid (PTT eller aPTT) < 1,5' ULN (förutom för patienter som får antikoagulationsterapi). För patienter som får warfarin krävs en stabil INR mellan 2 och 3. För patienter som får heparin krävs PTT (eller aPTT) mellan 1,5 och 2,5' ULN (eller patientvärde innan heparinbehandling påbörjas). Om antikoagulationsbehandling krävs för en hjärtklaffprotes tillåts stabil INR mellan 2,5 och 3,5.
   • Njure: kreatininclearance ≥ 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala.

8. Negativt serumgraviditetstestresultat inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling och ett negativt uringraviditetstest inom 24 timmar innan studiebehandlingsstart.

   Obs: Premenopausala kvinnor i åldern ≥18 år med premenopausal status definierad som: östradiol (E2) i premenopausalt intervall (enligt institutionens parametrar) eller patienten har haft menstruation regelbundet under de 6 månaderna före randomiseringen och har inte använt någon form av hormonell preventivmedel eller någon annan hormonbehandling under denna tid.

   Kvinnor måste förbli abstinenta och verkligen avstå från sexuell aktivitet (avstå från heterosexuellt samlag) eller användning av lokalt erkända adekvata preventivmetoder (beskrivs som det med en misslyckandefrekvens

   Exempel på icke-hormonell preventivmetod med en felfrekvens på

9. Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning.
10. Deltagare som kan och vill svälja, behålla och absorbera oral medicin.

Exklusions kriterier:

1. Progesteronreceptor (PgR)-positiva och ER[-] patienter.
2. cT4 och/eller cN2/3 och/eller bilateral bröstcancer (BC).
3. Patienter som har haft någon tidigare (ipsilateral och/eller kontralateral) invasiv bröstcancer eller ductal carcinoma in situ (DCIS). Deltagare med en historia av kontralateral DCIS som vid något tillfälle endast behandlats med lokal regional terapi kan vara berättigade.
4. Bevis på metastaserande sjukdom.
5. Tidigare systemisk eller lokal behandling för den primära bröstcancer som för närvarande undersöks.
6. Tidigare behandling med aromatashämmare (AI), tamoxifen, selektiv östrogenreceptornedregulator eller cyklinberoende kinas 4 och 6-hämmare.
7. Stor operation inom 4 veckor före randomisering.
8. Alla invasiva maligniteter som diagnostiserats under de senaste 5 åren före screening i denna studie (förutom basalcellscancer, cervixcarcinom in situ eller kontralateral DCIS).
9. Kända problem med att svälja oral medicin, eller oförmåga eller ovilja att svälja oral medicin.
10. Deltagare som har en känd kliniskt signifikant historia av leversjukdom i överensstämmelse med Child-Pugh klass B eller C, inklusive hepatit (t.ex. hepatit B-virus [HBV] eller hepatit C-virus [HCV]), aktuellt alkoholmissbruk, cirros eller positivt test för viral hepatit, enligt definitionen i protokollet.

11. Aktiv hjärtsjukdom eller historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    • Historik eller närvaro av symptomatisk bradykardi eller sick sinus syndrome.
    • Vilopuls
    • Anamnes på angina pectoris, symptomatisk perikardit, hjärtinfarkt eller andra hjärtarytmier (t.ex. ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsstörningar) inom 12 månader före studiestart.
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass II-IV) eller kardiomyopati.
    • QT-intervall korrigerat genom användning av Fridericias formel (QTcF) >470 ms med minst tre EKG med >30 minuters mellanrum.
    • Historik med långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av korrigerad QT-intervallförlängning, eller torsades de pointes.
    • Historik eller förekomst av ett onormalt EKG som är kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt.
    • Historik med ventrikulära dysrytmier eller riskfaktorer för ventrikulära dysrytmier såsom strukturell hjärtsjukdom (t.ex. svår vänsterkammars systolisk dysfunktion, vänsterkammarhypertrofi kardiomyopati, infiltrativ kardiomyopati, måttlig till svår hjärtklaffsjukdom med hjärtklaffsjukdom), (symptomatisk hjärtklaffsjukdom), påvisas genom diagnostiska tester), kliniskt signifikanta elektrolytavvikelser (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi) eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
12. Alla allvarliga medicinska tillstånd eller abnormiteter i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens bedömning, utesluter patientens säker deltagande i och slutförande av studien.

13. Behandling med starka Cytokrom P4503A (CYP3A4) hämmare eller inducerare inom 14 dagar eller 5 halveringstider för läkemedelseliminering (beroende på vilken som är längre) före randomisering.

    Notera: detta inkluderar konsumtion av grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukttillskott eller Sevilla-apelsiner (kraftiga CYP3A-hämmare) inom 3 dagar före randomisering.

14. Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom eller kronisk diarré, korttarmssyndrom eller större övre gastrointestinala kirurgi inklusive gastrisk resektion.
15. Deltagare som har en känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av deras hjälpämnen.

16. Deltagare som är gravida eller ammar eller avser att bli gravida under studien eller inom 10 dagar efter den sista dosen av giredestrant (GDC-9545), eller inom 9 månader efter den sista dosen av tamoxifen.

    Obs: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas och ett negativt uringraviditetstest inom 24 timmar innan studiebehandlingsstart.

17. Patienter med nedsatt njurfunktion som behöver dialys.

18. Deltagare som har haft en allvarlig infektion som kräver oral eller IV antibiotika inom 14 dagar före screening eller annan kliniskt signifikant infektion (t.ex. COVID-19) inom 14 dagar före screening.

    Obs: Deltagare som har återhämtat sig helt från allvarliga eller kliniskt signifikanta infektioner minst 14 dagar före screening är berättigade. Om en deltagare uppvisar tecken eller symtom på potentiell covid-19-infektion och det finns en rimlig misstanke om exponering, ska utredarna följa American Society of Clinical Oncology 2020-riktlinjer eller institutionella riktlinjer för testning.

19. Deltagare som har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp utan samband med bröstcancer inom 28 dagar före randomisering.
20. Deltagare som är oförmögna eller ovilliga att följa kraven i protokollet enligt utredarens åsikt