Předoperační okno příležitosti studie s Giredestrantem (GDC-9545) nebo tamoxifenem u premenopauzálních žen s ER[+]/HER2[-] & Ki67≥10 % časným karcinomem prsu (EMPRESS)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) před zahájením specifických procedur protokolu.
2. Věk ≥18 let v době podpisu ICF.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Ženy s dobře stanoveným premenopauzálním stavem, jak je uvedeno v protokolu.

5. Histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu se všemi následujícími charakteristikami:

   1. Dokumentovaný nádor ER[+] v souladu s pokyny Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al., 2020), hodnocen lokálně a definovaný jako ≥1 % nádorových buněk obarvených pozitivně.

   2. Dokumentovaný nádor HER2[-] v souladu s pokyny ASCO/CAP z roku 2018 (Wolff et al., 2018), hodnocen lokálně na začátku studie.

      Poznámka: Diagnostická biopsie odebraná ne více než 28 dní před zahájením studie může být použita jako výchozí hodnota.

   3. Ki67 skóre ≥10 % analyzováno lokálně a centrálně potvrzeno (Nielsen et al., 2021).

      Poznámka: Ki67 bude analyzován lokálně v době zařazení. Pacienti s bazální Ki67≥20 % budou hodnoceni lokálně a centrálně potvrzeni retrospektivně a pacienti s 10–19 % budou hodnoceni centrálně před zařazením.

   4. Velikost nádoru musí být ≥1,0 ​​cm v nejdelším průměru podle ultrazvuku podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).

   Poznámka: Pacienti s multifokálním nebo multicentrickým karcinomem prsu s alespoň jednou nádorovou lézí ≥1,0 ​​cm v nejdelším průměru podle ultrazvuku (referenční léze) jsou rovněž způsobilí, pokud byly dvě největší nádorové léze histologicky potvrzeny v klinickém hodnocení a splňují patologická kritéria pro ER pozitivita a HER2 negativita.

6. Ochota poskytnout primární nádorovou tkáň a vzorek krve získaný na začátku studie, stejně jako nádorovou tkáň po léčbě a vzorek krve (biopsie prsu nebo operace prsu).

7. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin:

   • Hematologické: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1 500/ml), počet krevních destiček ≥ 100,0 x 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   Poznámka: Krevní obraz musí splňovat specifikovaná kritéria bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem, pokud není jasné, že funkce kostní dřeně je adekvátní a že jakákoliv aberace má jasnou a korigovatelnou příčinu, a není provedena korekce.

   • Jaterní: celkový sérový bilirubin ≤ 1,5' ústavní horní hranice normálu (ULN) (pacienti se známým Gilbertovým syndromem: ≤ 3' ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 násobek ULN; aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT) ≤ 3'krát ULN.
   • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5' ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT nebo aPTT) < 1,5' ULN (kromě pacientů užívajících antikoagulační léčbu). U pacientů užívajících warfarin je vyžadován stabilní INR mezi 2 a 3. U pacientů užívajících heparin je vyžadována PTT (nebo aPTT) mezi 1,5 a 2,5' ULN (nebo hodnota pacienta před zahájením léčby heparinem). Pokud je u protetické srdeční chlopně nutná antikoagulační léčba, je povoleno stabilní INR mezi 2,5 a 3,5.
   • Renální: clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

8. Negativní výsledek těhotenského testu v séru během 7 dnů před zahájením studijní léčby a negativní těhotenský test v moči během 24 hodin před zahájením studijní léčby.

   Poznámka: Premenopauzální ženy ve věku ≥ 18 let s premenopauzálním stavem definovaným jako: estradiol (E2) v premenopauzálním rozmezí (podle parametrů instituce) nebo pacientka pravidelně menstruovala během 6 měsíců před randomizací a neužívala žádnou formu hormonální antikoncepce nebo jakékoli jiné hormonální léčby během této doby.

   Ženy musí zůstat abstinující a skutečně se zdržet sexuální aktivity (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat místně uznávané adekvátní metody antikoncepce (označované jako metody s mírou selhání).

   Příklady nehormonální antikoncepční metody s mírou selhání

9. Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování.
10. Účastníci, kteří jsou schopni a ochotni polykat, uchovávat a absorbovat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s pozitivním progesteronovým receptorem (PgR) a ER[-].
2. cT4 a/nebo cN2/3 a/nebo bilaterální karcinom prsu (BC).
3. Pacientky, které mají v anamnéze jakýkoli předchozí (ipsilaterální a/nebo kontralaterální) invazivní karcinom prsu nebo duktální karcinom in situ (DCIS). Účastníci s anamnézou kontralaterálního DCIS léčeni pouze lokální regionální terapií mohou být způsobilí.
4. Důkaz metastatického onemocnění.
5. Předchozí systémová nebo lokální léčba primárního karcinomu prsu, která je v současné době zkoumána.
6. Jakákoli předchozí léčba inhibitory aromatázy (AI), tamoxifenem, selektivním downregulátorem estrogenových receptorů nebo inhibitory cyklin-dependentní kinázy 4 a 6 v anamnéze.
7. Velká operace během 4 týdnů před randomizací.
8. Jakákoli invazivní malignita diagnostikovaná během předchozích 5 let před screeningem v této studii (jiná než bazaliom, cervikální karcinom in situ nebo kontralaterální DCIS).
9. Známé problémy s polykáním perorálních léků nebo neschopnost nebo neochota polykat perorální léky.
10. Účastníci, kteří mají známou klinicky významnou anamnézu onemocnění jater odpovídající Child-Pugh třídě B nebo C, včetně hepatitidy (např. virus hepatitidy B [HBV] nebo viru hepatitidy C [HCV]), současného zneužívání alkoholu, cirhózy nebo pozitivního testu pro virovou hepatitidu, jak je definováno v protokolu.

11. Aktivní srdeční onemocnění nebo srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících:

    • Anamnéza nebo přítomnost symptomatické bradykardie nebo syndromu nemocného sinu.
    • Klidová tepová frekvence
    • Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida, infarkt myokardu nebo jakékoli srdeční arytmie (např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo abnormalita vedení) během 12 měsíců před vstupem do studie.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (třída II-IV New York Heart Association) nebo kardiomyopatie.
    • QT interval korigovaný použitím Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 ms alespoň třemi EKG s odstupem > 30 minut.
    • Anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza korigovaného prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes.
    • Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný.
    • Ventrikulární dysrytmie v anamnéze nebo rizikové faktory pro ventrikulární dysrytmie, jako je strukturální onemocnění srdce (např. těžká systolická dysfunkce levé komory, kardiomyopatie s hypertrofií levé komory, infiltrativní kardiomyopatie, středně těžké až těžké onemocnění chlopní), ischemická choroba srdeční (symptomatická nebo s ischemií prokázané diagnostickým testováním), klinicky významné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie) nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
12. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovu bezpečnou účast ve studii a její dokončení.

13. Léčba silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P4503A (CYP3A4) během 14 dnů nebo 5 poločasů eliminace léku (podle toho, co je delší) před randomizací.

    Poznámka: to zahrnuje konzumaci grapefruitu, grapefruitové šťávy, grapefruitových doplňků nebo sevillských pomerančů (silné inhibitory CYP3A) během 3 dnů před randomizací.

14. Aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem, syndrom krátkého střeva nebo velká operace horního gastrointestinálního traktu včetně resekce žaludku.
15. Účastníci, kteří mají známou alergii nebo přecitlivělost na některý ze studovaných léků nebo na některou z jejich pomocných látek.

16. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojí nebo plánují otěhotnět během studie nebo do 10 dnů po poslední dávce giredestrantu (GDC-9545) nebo do 9 měsíců po poslední dávce tamoxifenu.

    Poznámka: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby a negativní těhotenský test z moči do 24 hodin před zahájením studijní léčby.

17. Pacienti s renální dysfunkcí, kteří vyžadují dialýzu.

18. Účastníci, kteří měli vážnou infekci vyžadující perorální nebo IV antibiotika během 14 dnů před screeningem nebo jinou klinicky významnou infekci (např. COVID-19) během 14 dnů před screeningem.

    Poznámka: Účastníci, kteří se plně zotavili ze závažných nebo klinicky významných infekcí alespoň 14 dní před screeningem, jsou způsobilí. Pokud účastník vykazuje známky nebo příznaky potenciální infekce COVID-19 a existuje důvodné podezření na expozici, vyšetřovatelé se musí řídit pokyny Americké společnosti klinické onkologie 2020 nebo institucionálními pokyny pro testování.

19. Účastníci, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nesouvisející s rakovinou prsu během 28 dnů před randomizací.
20. Účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou schopni nebo ochotni splnit požadavky protokolu