Étude sur la fenêtre d'opportunité préopératoire avec le giredestrant (GDC-9545) ou le tamoxifène chez les femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce ER[+]/HER2[-] et Ki67≥10 % (EMPRESS)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
2. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Femmes ayant un statut préménopausique bien déterminé comme indiqué dans le protocole.

5. Carcinome du sein invasif histologiquement confirmé, avec toutes les caractéristiques suivantes :

   1. Tumeur ER[+] documentée conformément aux directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al., 2020), évaluée localement et définie comme ≥1 % de cellules tumorales colorées positives.

   2. Tumeur HER2[-] documentée conformément aux directives ASCO/CAP 2018 (Wolff et al., 2018), évaluée localement au départ.

      Remarque : Une biopsie diagnostique prise au plus tard 28 jours avant le début de l'étude peut être utilisée comme référence.

   3. Score Ki67 ≥10% analysé localement et confirmé centralement (Nielsen et al., 2021).

      Remarque : Ki67 sera analysé localement au moment de l'inclusion. Les patients avec Ki67 basal ≥ 20 % seront évalués localement et centralement confirmés rétrospectivement et les patients avec 10-19 % seront évalués centralement avant l'inclusion.

   4. La taille de la tumeur doit être ≥ 1,0 cm dans le diamètre le plus long par échographie selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).

   Remarque : Les patientes atteintes d'un cancer du sein multifocal ou multicentrique avec au moins une lésion tumorale ≥ 1,0 cm dans le diamètre le plus long par échographie (lésion de référence) sont également éligibles si les deux plus grandes lésions tumorales ont été histologiquement confirmées lors de l'évaluation clinique et répondent aux critères pathologiques de Positivité ER et négativité HER2.

6. Volonté de fournir un échantillon de tissu tumoral primaire et de sang obtenu au départ ainsi qu'un tissu tumoral post-traitement et un échantillon de sang (biopsie mammaire ou chirurgie mammaire).

7. Le patient a une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate :

   • Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1 500/mL), nombre de plaquettes ≥ 100,0 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   Remarque : Les numérations globulaires doivent répondre aux critères spécifiés sans transfusion ni facteur de croissance, à moins qu'il ne soit clair que la fonction de la moelle osseuse est adéquate et que toute aberration a une cause claire et corrigible, et que la correction est entreprise.

   • Hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 1,5' limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (patients avec syndrome de Gilbert connu : ≤ 3' LSN) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 fois la LSN ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase sérique (ALT) ≤ 3' fois la LSN.
   • Coagulation : Le rapport international normalisé (INR) < 1,5' LSN et le temps de thromboplastine partielle (PTT ou aPTT) < 1,5' LSN (sauf pour les patients recevant un traitement anticoagulant). Pour les patients recevant de la warfarine, un INR stable entre 2 et 3 est requis. Pour les patients recevant de l'héparine, un PTT (ou aPTT) entre 1,5 et 2,5' LSN (ou la valeur du patient avant le début du traitement à l'héparine) est requis. Si un traitement anticoagulant est nécessaire pour une prothèse valvulaire cardiaque, un INR stable entre 2,5 et 3,5 est autorisé.
   • Rénal : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.

8. Résultat négatif du test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude, et test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement de l'étude.

   Remarque : Les femmes préménopausées âgées de ≥ 18 ans avec un statut préménopausique défini comme : estradiol (E2) dans la plage préménopausique (selon les paramètres de l'établissement) ou la patiente a eu ses règles régulièrement au cours des 6 mois précédant la randomisation et n'a utilisé aucune forme de contraception hormonale ou tout autre traitement hormonal pendant cette période.

   Les femmes doivent rester abstinentes et s'abstenir véritablement de toute activité sexuelle (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes de contraception adéquates reconnues localement (décrites comme celles avec un taux d'échec

   Exemples de méthode contraceptive non hormonale avec un taux d'échec de

9. Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.
10. Les participants qui sont capables et désireux d'avaler, de retenir et d'absorber des médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

1. Patients positifs au récepteur de la progestérone (PgR) et ER[-].
2. cT4 et/ou cN2/3 et/ou cancer du sein (CB) bilatéral.
3. Patientes ayant des antécédents de cancer du sein invasif (ipsilatéral et/ou controlatéral) ou de carcinome canalaire in situ (CCIS). Les participants ayant des antécédents de CCIS controlatéral traités uniquement par thérapie locale et régionale à tout moment peuvent être éligibles.
4. Preuve de maladie métastatique.
5. Traitement systémique ou local antérieur du cancer du sein primitif actuellement à l'étude.
6. Antécédents de tout traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'aromatase (IA), du tamoxifène, un régulateur négatif sélectif des récepteurs aux œstrogènes ou des inhibiteurs des kinases 4 et 6 dépendantes de la cycline.
7. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation.
8. Toute tumeur maligne invasive diagnostiquée au cours des 5 années précédant le dépistage dans cette étude (autre que le carcinome basocellulaire, le carcinome cervical in situ ou le CCIS controlatéral).
9. Problèmes connus d'ingestion de médicaments oraux, ou incapacité ou refus d'avaler des médicaments oraux.
10. Participants qui ont des antécédents connus de maladie du foie cliniquement significative compatible avec la classe Child-Pugh B ou C, y compris l'hépatite (par exemple, le virus de l'hépatite B [VHB] ou le virus de l'hépatite C [VHC]), l'abus d'alcool actuel, la cirrhose ou test positif pour les hépatites virales, telles que définies dans le protocole.

11. Maladie cardiaque active ou antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Antécédents ou présence de bradycardie symptomatique ou de maladie des sinus.
    • Fréquence cardiaque au repos
    • Antécédents d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique, d'infarctus du myocarde ou de toute arythmie cardiaque (par exemple, arythmies ventriculaires, supraventriculaires, nodales ou anomalie de conduction) dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude.
    • Antécédents documentés d'insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Class II-IV) ou de cardiomyopathie.
    • Intervalle QT corrigé grâce à l'utilisation de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms par au moins trois ECG > 30 minutes d'intervalle.
    • Antécédents de syndrome du QT long ou court, de syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement corrigé de l'intervalle QT ou de torsades de pointes.
    • Antécédents ou présence d'un ECG anormal cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur.
    • Antécédents de troubles du rythme ventriculaire ou facteurs de risque de troubles du rythme ventriculaire tels qu'une cardiopathie structurelle (p. démontré par des tests diagnostiques), des anomalies électrolytiques cliniquement significatives (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie) ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
12. Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation en toute sécurité du patient et l'achèvement de l'étude.

13. Traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P4503A (CYP3A4) dans les 14 jours ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant la randomisation.

    Remarque : cela inclut la consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse, de suppléments de pamplemousse ou d'oranges de Séville (puissants inhibiteurs du CYP3A) dans les 3 jours précédant la randomisation.

14. Maladie intestinale inflammatoire active ou diarrhée chronique, syndrome de l'intestin court ou chirurgie gastro-intestinale supérieure majeure, y compris résection gastrique.
15. Participants ayant une allergie ou une hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients.

16. Les participants qui sont enceintes ou qui allaitent ou qui ont l'intention de devenir enceintes pendant l'étude ou dans les 10 jours après la dernière dose de giredestrant (GDC-9545), ou dans les 9 mois après la dernière dose de tamoxifène.

    Remarque : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude et un test de grossesse urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement de l'étude.

17. Patients atteints d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse.

18. Participants qui ont eu une infection grave nécessitant des antibiotiques oraux ou IV dans les 14 jours précédant le dépistage ou une autre infection cliniquement significative (par exemple, COVID-19) dans les 14 jours précédant le dépistage.

    Remarque : Les participants qui se sont complètement rétablis d'infections graves ou cliniquement significatives au moins 14 jours avant le dépistage sont éligibles. Si un participant présente des signes ou des symptômes d'infection potentielle au COVID-19 et qu'il existe une suspicion raisonnable d'exposition, les enquêteurs doivent suivre les directives de l'American Society of Clinical Oncology 2020 ou les directives institutionnelles sur les tests.

19. Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure non liée au cancer du sein dans les 28 jours précédant la randomisation.
20. Participants qui ne peuvent ou ne veulent pas se conformer aux exigences du protocole de l'avis de l'investigateur