Przedoperacyjne badanie okna możliwości z Giredestrantem (GDC-9545) lub tamoksyfenem u kobiet przed menopauzą z ER[+]/HER2[-] i Ki67≥10% we wczesnym stadium raka piersi (EMPRESS)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Kobiety z dobrze określonym stanem przedmenopauzalnym, jak wskazano w protokole.

5. Histologicznie potwierdzony inwazyjny rak piersi, posiadający wszystkie następujące cechy:

   1. Udokumentowany guz ER[+] zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al., 2020), oceniany lokalnie i definiowany jako ≥1% komórek nowotworowych wybarwionych pozytywnie.

   2. Udokumentowany guz HER2[-] zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP z 2018 r. (Wolff i in., 2018), oceniany lokalnie na początku badania.

      Uwaga: Biopsję diagnostyczną pobraną nie wcześniej niż 28 dni przed rozpoczęciem badania można wykorzystać jako punkt odniesienia.

   3. Wynik Ki67 ≥10% analizowany lokalnie i potwierdzony centralnie (Nielsen i in., 2021).

      Uwaga: Ki67 będzie analizowany lokalnie w momencie włączenia. Pacjenci z podstawowym Ki67≥20% będą oceniani lokalnie i centralnie potwierdzeni retrospektywnie, a pacjenci z 10-19% będą oceniani centralnie przed włączeniem.

   4. Wielkość guza musi mieć ≥1,0 ​​cm najdłuższej średnicy w badaniu ultrasonograficznym zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).

   Uwaga: Pacjenci z wieloogniskowym lub wieloogniskowym rakiem piersi z co najmniej jedną zmianą guza ≥1,0 ​​cm w najdłuższej średnicy w badaniu ultrasonograficznym (zmiana referencyjna) również kwalifikują się, jeśli dwie największe zmiany guza zostały potwierdzone histologicznie w ocenie klinicznej i spełniają kryteria patologiczne dla ER dodatni i HER2 ujemny.

6. Gotowość do dostarczenia pierwotnej tkanki guza i próbki krwi pobranej wyjściowo, a także tkanki guza po leczeniu i próbki krwi (biopsja piersi lub operacja piersi).

7. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek:

   • Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/ml), liczba płytek krwi ≥ 100,0 x 109/l i stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   Uwaga: Liczba krwinek powinna spełniać określone kryteria bez transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu, chyba że jest jasne, że czynność szpiku kostnego jest odpowiednia i że każda aberracja ma wyraźną i możliwą do skorygowania przyczynę, a korekta została podjęta.

   • Wątroba: całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5' instytucjonalna górna granica normy (GGN) (pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta: ≤ 3' ULN); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 razy GGN; transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa w surowicy (ALT) ≤ 3' razy GGN.
   • Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5' GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT lub aPTT) < 1,5' GGN (z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe). W przypadku pacjentów otrzymujących warfarynę wymagany jest stabilny INR między 2 a 3. W przypadku pacjentów otrzymujących heparynę wymagany jest PTT (lub aPTT) w zakresie od 1,5 do 2,5' ULN (lub wartość pacjenta przed rozpoczęciem leczenia heparyną). Jeśli w przypadku protezy zastawki serca wymagane jest leczenie przeciwzakrzepowe, dopuszczalny jest stabilny INR między 2,5 a 3,5.
   • Nerki: klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.

8. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

   Uwaga: Kobiety przed menopauzą w wieku ≥18 lat ze stanem przedmenopauzalnym zdefiniowanym jako: estradiol (E2) w zakresie przedmenopauzalnym (zgodnie z parametrami placówki) lub pacjentka regularnie miesiączkowała w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację i nie stosowała żadnej formy antykoncepcji hormonalnej lub jakiekolwiek inne leczenie hormonalne w tym czasie.

   Kobiety muszą zachować abstynencję i rzeczywiście powstrzymać się od aktywności seksualnej (powstrzymywanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowania lokalnie uznanych odpowiednich metod antykoncepcji (określanych jako te o wskaźniku niepowodzenia

   Przykłady niehormonalnej metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń

9. Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji.
10. Uczestnicy, którzy są w stanie i chcą połykać, zatrzymywać i wchłaniać leki doustne.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z receptorem progesteronu (PgR)-dodatnim i ER[-].
2. cT4 i/lub cN2/3 i/lub obustronny rak piersi (BC).
3. Pacjenci, u których w przeszłości występował jakikolwiek inwazyjny rak piersi (po tej samej stronie i/lub kontralateralnej) lub rak przewodowy in situ (DCIS). Kwalifikują się uczestnicy z historią przeciwstronnego DCIS leczonego wyłącznie lokalną terapią regionalną.
4. Dowody choroby przerzutowej.
5. Wcześniejsze ogólnoustrojowe lub miejscowe leczenie pierwotnego raka piersi będącego obecnie przedmiotem badań.
6. Historia jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia inhibitorami aromatazy (AI), tamoksyfenem, selektywnym regulatorem receptora estrogenowego lub inhibitorami kinaz 4 i 6 zależnych od cyklin.
7. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
8. Każdy inwazyjny nowotwór złośliwy zdiagnozowany w ciągu ostatnich 5 lat przed badaniem przesiewowym w tym badaniu (inny niż rak podstawnokomórkowy, rak szyjki macicy in situ lub kontralateralny DCIS).
9. Znane problemy z połykaniem leków doustnych lub niemożność lub niechęć do połykania leków doustnych.
10. Uczestnicy, u których w wywiadzie stwierdzono klinicznie istotną chorobę wątroby odpowiadającą klasie B lub C wg skali Childa-Pugha, w tym zapalenie wątroby (np. zapalenie wątroby typu B [HBV] lub wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]), obecnie nadużywające alkoholu, marskość wątroby lub dodatni wynik testu w przypadku wirusowego zapalenia wątroby, jak określono w protokole.

11. Czynna choroba serca lub dysfunkcja serca w wywiadzie, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Historia lub obecność objawowej bradykardii lub zespołu chorego węzła zatokowego.
    • Tętno spoczynkowe
    • Przebyta dusznica bolesna, objawowe zapalenie osierdzia, zawał mięśnia sercowego lub jakiekolwiek zaburzenia rytmu serca (np. komorowe, nadkomorowe, węzłowe zaburzenia rytmu lub zaburzenia przewodzenia) w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasa II-IV wg New York Heart Association) lub kardiomiopatii.
    • Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >470 ms przez co najmniej trzy EKG w odstępie >30 minut.
    • Historia zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znana historia skorygowanego wydłużenia odstępu QT lub torsades de pointes.
    • Historia lub obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne.
    • Zaburzenia rytmu komorowego w wywiadzie lub czynniki ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, takie jak strukturalna choroba serca (np. ciężka dysfunkcja skurczowa lewej komory, kardiomiopatia przerostowa lewej komory, kardiomiopatia naciekowa, wada zastawek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego), choroba niedokrwienna serca (objawowa lub z niedokrwieniem) wykazane w badaniach diagnostycznych), klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia) lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.
12. Każdy poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza wykluczają bezpieczny udział pacjenta w badaniu i jego ukończenie.

13. Leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P4503A (CYP3A4) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed randomizacją.

    Uwaga: obejmuje to spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, suplementów grejpfrutowych lub pomarańczy sewilskiej (silne inhibitory CYP3A) w ciągu 3 dni przed randomizacją.

14. Aktywna choroba zapalna jelit lub przewlekła biegunka, zespół krótkiego jelita lub poważna operacja górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym resekcja żołądka.
15. Uczestnicy, którzy mają znaną alergię lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych.

16. Uczestnikom, które są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki giredestrantu (GDC-9545) lub w ciągu 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tamoksyfenu.

    Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

17. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagający dializy.

18. Uczestnicy, którzy przeszli poważną infekcję wymagającą antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym lub inną klinicznie istotną infekcję (np. COVID-19) w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym.

    Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy, którzy w pełni wyleczyli się z poważnych lub klinicznie istotnych infekcji co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym. Jeśli uczestnik wykazuje oznaki lub objawy potencjalnej infekcji COVID-19 i istnieje uzasadnione podejrzenie narażenia, badacze muszą postępować zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej 2020 lub wytycznymi instytucji dotyczącymi testów.

19. Uczestnicy, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny niezwiązany z rakiem piersi w ciągu 28 dni przed randomizacją.
20. Uczestnicy, którzy w opinii badacza nie są w stanie lub nie chcą spełnić wymagań protokołu