Preoperative Window of Opportunity Study Giredestrantilla (GDC-9545) tai tamoksifeenilla premenopausaalisilla naisilla, joilla on ER[+]/HER2[-] & Ki67≥10 % varhaista rintasyöpää (EMPRESS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Signed Informed Consent Form (ICF) ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
2. Ikä ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
4. Naiset, joilla on hyvin määritelty premenopausaalinen tila protokollan mukaisesti.

5. Histologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, jolla on kaikki seuraavat ominaisuudet:

   1. Dokumentoitu ER[+]-kasvain American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) -ohjeiden (Allison et al., 2020) mukaisesti, arvioitiin paikallisesti ja määriteltiin, että ≥1 % kasvainsoluista värjäytyi positiivisiksi.

   2. Dokumentoitu HER2[-]-kasvain vuoden 2018 ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti (Wolff et al., 2018), arvioituna paikallisesti lähtötilanteessa.

      Huomautus: Diagnostista biopsiaa, joka on otettu enintään 28 päivää ennen tutkimuksen aloittamista, voidaan käyttää lähtötilanteena.

   3. Ki67-pistemäärä ≥10 % analysoitu paikallisesti ja vahvistettu keskitetysti (Nielsen et al., 2021).

      Huomautus: Ki67 analysoidaan paikallisesti sisällyttämisen yhteydessä. Potilaat, joiden perus Ki67 on ≥ 20 %, arvioidaan paikallisesti ja keskitetysti takautuvasti, ja potilaat, joilla on 10–19 %, arvioidaan keskitetysti ennen sisällyttämistä.

   4. Kasvaimen koon on oltava ≥1,0 ​​cm ultraäänellä mitattuna pisimmältä halkaisijaltaan RECIST (Response Evaluation Criteria in solid Tumors) -kriteerien mukaisesti.

   Huomautus: Potilaat, joilla on multifokaalinen tai monikeskinen rintasyöpä, joilla on vähintään yksi kasvainleesio ≥ 1,0 cm ultraäänellä mitattuna pisimmältä halkaisijaltaan (referenssileesio), ovat myös kelvollisia, jos kaksi suurinta kasvainleesiota on histologisesti vahvistettu kliinisessä arvioinnissa ja ne täyttävät patologiset kriteerit. ER-positiivisuus ja HER2-negatiivisuus.

6. Halukkuus toimittaa primaarinen kasvainkudos ja lähtötilanteessa saatu verinäyte sekä hoidon jälkeinen kasvainkudos ja verinäyte (rintabiopsia tai rintaleikkaus).

7. Potilaalla on riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta:

   • Hematologinen: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/ml), verihiutaleiden määrä ≥ 100,0 x 109/l ja hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   Huomautus: Veriarvojen on täytettävä määritellyt kriteerit ilman verensiirtoa tai kasvutekijätukea, ellei ole selvää, että luuytimen toiminta on riittävä ja että poikkeavuuksilla on selkeä ja korjattavissa oleva syy, ja korjaus on suoritettu.

   • Maksa: seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5' normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä: ≤ 3' ULN); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 kertaa ULN; aspartaattitransaminaasi (AST) ja seerumin alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3' kertaa ULN.
   • Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5' ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT tai aPTT) < 1,5' ULN (paitsi potilaat, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa). Varfariinia saavilta potilailta vaaditaan vakaa INR 2–3. Hepariinia saavilta potilailta vaaditaan PTT (tai aPTT) 1,5–2,5' ULN (tai potilaan arvo ennen hepariinihoidon aloittamista). Jos sydänläppäproteesi vaatii antikoagulaatiohoitoa, vakaa INR-arvo välillä 2,5–3,5 sallitaan.
   • Munuaiset: kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min potilailla, joiden kreatiniiniarvot ovat laitoksen normaalin yläpuolella.

8. Negatiivinen seerumin raskaustestitulos 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista ja negatiivinen virtsan raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

   Huomautus: Premenopausaalisilla naisilla, joiden ikä on ≥ 18 vuotta ja joiden premenopausaalinen tila määritellään seuraavasti: estradioli (E2) premenopausaalisella alueella (laitoksen parametrien mukaan) tai potilaalla on ollut säännöllisesti kuukautiset 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista eikä hän ole käyttänyt minkäänlaista hormonaalista ehkäisyä tai muita hormonaalisia hoitoja tänä aikana.

   Naisten on pysyttävä pidättyväisinä ja todella pidättäydyttävä seksuaalisesta toiminnasta (pitäytyy heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai paikallisesti tunnustettujen asianmukaisten ehkäisymenetelmien käytöstä (kuvataan epäonnistumisprosentiksi).

   Esimerkkejä ei-hormonaalisista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on

9. Potilaiden tulee olla tavoitettavissa hoitoa ja seurantaa varten.
10. Osallistujat, jotka pystyvät ja haluavat niellä, säilyttää ja imeä suun kautta otettavaa lääkettä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Progesteronireseptori (PgR) -positiiviset ja ER[-]-potilaat.
2. cT4 ja/tai cN2/3 ja/tai molemminpuolinen rintasyöpä (BC).
3. Potilaat, joilla on aiempi (ipsilateral ja/tai kontralateral) invasiivinen rintasyöpä tai ductal carcinoma in situ (DCIS). Osallistujat, joilla on ollut kontralateraalinen DCIS, joita on hoidettu vain paikallisella alueellisella terapialla milloin tahansa, voivat olla tukikelpoisia.
4. Todisteet metastaattisesta taudista.
5. Aiempi systeeminen tai paikallinen hoito primaariseen rintasyöpään parhaillaan tutkittavana.
6. Aiempi hoito aromataasin estäjillä (AI:t), tamoksifeenilla, selektiivisellä estrogeenireseptorin alas säätelijällä tai sykliiniriippuvaisilla kinaasi 4:n ja 6:n estäjillä.
7. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
8. Kaikki invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on diagnosoitu viimeisten 5 vuoden aikana ennen seulonta tässä tutkimuksessa (muu kuin tyvisolusyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai kontralateraalinen DCIS).
9. Tunnettuja ongelmia suun kautta otettavien lääkkeiden nielemisessä tai kyvyttömyys tai haluttomuus niellä suun kautta otettavaa lääkettä.
10. Osallistujat, joilla on tiedossa kliinisesti merkittävä Child-Pugh-luokkaan B tai C kuuluva maksasairaus, mukaan lukien hepatiitti (esim. hepatiitti B-virus [HBV] tai hepatiitti C-virus [HCV]), nykyinen alkoholin väärinkäyttö, kirroosi tai positiivinen testi virushepatiitin varalta, kuten protokollassa on määritelty.

11. Aktiivinen sydänsairaus tai aiempi sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Oireellinen bradykardia tai sairas poskiontelooireyhtymä tai sen esiintyminen.
    • Leposyke
    • Anamneesi angina pectoris, oireinen perikardiitti, sydäninfarkti tai mikä tahansa sydämen rytmihäiriö (esim. kammio-, supraventrikulaarinen, solmuperäinen rytmihäiriö tai johtumishäiriö) 12 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
    • Aiempi dokumentoitu sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II-IV) tai kardiomyopatia.
    • QT-aika korjattu käyttämällä Friderician kaavaa (QTcF) > 470 ms vähintään kolmella EKG:lla > 30 minuutin välein.
    • Pitkä tai lyhyt QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä tai tunnettu korjattu QT-ajan piteneminen tai torsades de pointes.
    • Epänormaali EKG:n historia tai esiintyminen, joka on tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä.
    • Aiemmat kammiorytmiat tai kammiorytmioiden riskitekijät, kuten rakenteellinen sydänsairaus (esim. vaikea vasemman kammion systolinen toimintahäiriö, vasemman kammion hypertrofia, kardiomyopatia, infiltratiivinen kardiomyopatia, keskivaikea tai vaikea läppäsairaus), sepelvaltimotauti (oireinen tai iskemiallinen) diagnostisilla testeillä osoitettu), kliinisesti merkittäviä elektrolyyttipoikkeavuuksia (esim. hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia) tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
12. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tila tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, jotka tutkijan arvion mukaan estävät potilaan turvallisen osallistumisen tutkimukseen ja sen loppuun saattamisen.

13. Hoito vahvoilla sytokromi P4503A (CYP3A4) estäjillä tai indusoreilla 14 vuorokauden tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen satunnaistamista.

    Huomautus: tämä sisältää greipin, greippimehun, greippilisän tai Sevillan appelsiinin (voimakkaat CYP3A:n estäjät) kulutuksen kolmen päivän sisällä ennen satunnaistamista.

14. Aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus tai krooninen ripuli, lyhyen suolen oireyhtymä tai suuri ylemmän maha-suolikanavan leikkaus, mukaan lukien mahalaukun resektio.
15. Osallistujat, joilla on tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin niiden apuaineista.

16. Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 10 päivän sisällä giredestrantin (GDC-9545) viimeisestä annoksesta tai 9 kuukauden sisällä tamoksifeenin viimeisestä annoksesta.

    Huomautus: Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista ja negatiivinen virtsaraskaustesti 24 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

17. Dialyysihoitoa tarvitsevat potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

18. Osallistujat, joilla on ollut vakava infektio, joka vaatii oraalista tai suonensisäistä antibioottia 14 päivän sisällä ennen seulontaa tai muu kliinisesti merkittävä infektio (esim. COVID-19) 14 päivän sisällä ennen seulontaa.

    Huomautus: Osallistujat, jotka ovat täysin toipuneet vakavista tai kliinisesti merkittävistä infektioista vähintään 14 päivää ennen seulontaa, ovat kelpoisia. Jos osallistujalla on merkkejä tai oireita mahdollisesta COVID-19-tartunnasta ja on perusteltua epäillä altistumista, tutkijoiden on noudatettava American Society of Clinical Oncology 2020 -ohjeita tai laitosten testausohjeita.

19. Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus, joka ei liity rintasyöpään 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
20. Osallistujat, jotka eivät pysty tai eivät halua noudattaa pöytäkirjan vaatimuksia tutkijan mielestä