Preoperativ Window of Opportunity-studie med Giredestrant (GDC-9545) eller Tamoxifen hos premenopausale kvinner med ER[+]/HER2[-] & Ki67≥10 % tidlig brystkreft (EMPRESS)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke (ICF) før du starter spesifikke protokollprosedyrer.
2. Alder ≥18 år ved signering av ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
4. Kvinner med en velbestemt premenopausal status som angitt i protokollen.

5. Histologisk bekreftet invasivt brystkarsinom, med alle følgende egenskaper:

   1. Dokumentert ER[+]-svulst i samsvar med American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer (Allison et al., 2020), vurdert lokalt og definert som ≥1 % av tumorcellene farget positive.

   2. Dokumentert HER2[-]-svulst i henhold til 2018 ASCO/CAP-retningslinjer (Wolff et al., 2018), vurdert lokalt ved baseline.

      Merk: Diagnostisk biopsi tatt ikke mer enn 28 dager før studiestart kan brukes som baseline.

   3. Ki67 score ≥10 % analysert lokalt og sentralt bekreftet (Nielsen et al., 2021).

      Merk: Ki67 vil bli analysert lokalt på tidspunktet for inkludering. Pasienter med basal Ki67≥20 % vil bli vurdert lokalt og sentralt bekreftet retrospektivt og pasienter med 10-19 % vil bli vurdert sentralt før inklusjon.

   4. Tumorstørrelsen må være ≥1,0 ​​cm i lengste diameter ved ultralyd i henhold til kriteriene for responsevaluering i solide tumorer (RECIST).

   Merk: Pasienter med multifokal eller multisentrisk brystkreft med minst én tumorlesjon ≥1,0 ​​cm i lengste diameter ved ultralyd (referanselesjon) er også kvalifisert dersom de to største tumorlesjonene er histologisk bekreftet i den kliniske evalueringen og oppfyller patologiske kriterier for ER-positivitet og HER2-negativitet.

6. Vilje til å gi et primært tumorvev og blodprøve oppnådd ved baseline, samt et tumorvev etter behandling og en blodprøve (brystbiopsi eller brystkirurgi).

7. Pasienten har tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon:

   • Hematologisk: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/ml), antall blodplater ≥ 100,0 x109/L, og hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   Merk: Blodtellingene skal oppfylle de spesifiserte kriteriene uten transfusjon eller vekstfaktorstøtte, med mindre det er klart at benmargsfunksjonen er tilstrekkelig og at enhver avvik har en klar og korrigerbar årsak, og korreksjonen er utført.

   • Hepatisk: total serumbilirubin ≤ 1,5' institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med kjent Gilberts syndrom: ≤ 3' ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 ganger ULN; aspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) ≤ 3' ganger ULN.
   • Koagulasjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5' ULN og partiell tromboplastintid (PTT eller aPTT) < 1,5' ULN (unntatt for pasienter som får antikoagulasjonsbehandling). For pasienter som får warfarin kreves en stabil INR mellom 2 og 3. For pasienter som får heparin er PTT (eller aPTT) mellom 1,5 og 2,5' ULN (eller pasientverdi før oppstart av heparinbehandling) nødvendig. Hvis antikoagulasjonsbehandling er nødvendig for en hjerteklaffprotese, tillates stabil INR mellom 2,5 og 3,5.
   • Nyre: kreatininclearance ≥ 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.

8. Negativt resultat av serumgraviditetstest innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, og en negativ uringraviditetstest innen 24 timer før oppstart av studiebehandling.

   Merk: Premenopausale kvinner ≥18 år med premenopausal status definert som: østradiol (E2) i premenopausal området (i henhold til institusjonsparametere) eller pasienten har hatt regelmessig menstruasjon i løpet av 6 måneder før randomisering og har ikke brukt noen form for hormonell prevensjon eller andre hormonbehandlinger i løpet av denne tiden.

   Kvinner må forbli avholdende og virkelig avstå fra seksuell aktivitet (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruk av lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder (beskrevet som det med en feilrate

   Eksempler på ikke-hormonell prevensjonsmetode med en feilprosent på

9. Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging.
10. Deltakere som er i stand til og villige til å svelge, beholde og absorbere oral medisin.

Ekskluderingskriterier:

1. Progesteronreseptor (PgR)-positive og ER[-] pasienter.
2. cT4 og/eller cN2/3 og/eller bilateral brystkreft (BC).
3. Pasienter som har tidligere (ipsilateral og/eller kontralateral) invasiv brystkreft eller ductal carcinoma in situ (DCIS). Deltakere med en historie med kontralateral DCIS behandlet med kun lokal regional terapi til enhver tid kan være kvalifisert.
4. Bevis på metastatisk sykdom.
5. Tidligere systemisk eller lokal behandling for den primære brystkreften som for tiden er under utredning.
6. Anamnese med tidligere behandling med aromatasehemmere (AI), tamoxifen, selektiv østrogenreseptor nedregulator eller syklinavhengige kinase 4 og 6 hemmere.
7. Større operasjon innen 4 uker før randomisering.
8. Enhver invasiv malignitet diagnostisert i løpet av de siste 5 årene før screening i denne studien (annet enn basalcellekarsinom, cervikal karsinom in situ eller kontralateral DCIS).
9. Kjente problemer med å svelge oral medisin, eller manglende evne eller vilje til å svelge oral medisin.
10. Deltakere som har en kjent klinisk signifikant historie med leversykdom i samsvar med Child-Pugh klasse B eller C, inkludert hepatitt (f.eks. hepatitt B-virus [HBV] eller hepatitt C-virus [HCV]), nåværende alkoholmisbruk, skrumplever eller positiv test for viral hepatitt, som definert i protokollen.

11. Aktiv hjertesykdom eller historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

    • Anamnese eller tilstedeværelse av symptomatisk bradykardi eller syk sinus-syndrom.
    • Hvilepuls
    • Anamnese med angina pectoris, symptomatisk perikarditt, hjerteinfarkt eller andre hjertearytmier (f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik) innen 12 måneder før studiestart.
    • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II-IV) eller kardiomyopati.
    • QT-intervall korrigert ved bruk av Fridericias formel (QTcF) >470 ms med minst tre EKG med >30 minutters mellomrom.
    • Historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med korrigert QT-intervallforlengelse, eller torsades de pointes.
    • Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt EKG som er klinisk signifikant etter etterforskerens mening.
    • Anamnese med ventrikulære dysrytmier eller risikofaktorer for ventrikulære dysrytmier som strukturell hjertesykdom (f.eks. alvorlig venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon, venstre ventrikkel hypertrofi kardiomyopati, infiltrativ kardiomyopati, moderat til alvorlig hjertesykdom med koronklaffsykdom), (symptomatisk hjerteklaffsykdom), ( påvist ved diagnostisk testing), klinisk signifikante elektrolyttavvik (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi) eller familiehistorie med lang QT-syndrom.
12. Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker pasientens trygge deltakelse i og fullføring av studien.

13. Behandling med sterke Cytokrom P4503A (CYP3A4) hemmere eller induktorer innen 14 dager eller 5 halveringstider for legemiddeleliminering (avhengig av hva som er lengst) før randomisering.

    Merk: dette inkluderer inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukttilskudd eller Sevilla-appelsiner (potente CYP3A-hemmere) innen 3 dager før randomisering.

14. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller kronisk diaré, kort tarmsyndrom eller større øvre gastrointestinale kirurgi inkludert gastrisk reseksjon.
15. Deltakere som har en kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av deres hjelpestoffer.

16. Deltakere som er gravide eller ammer eller har til hensikt å bli gravide i løpet av studien eller innen 10 dager etter siste dose giredestrant (GDC-9545), eller innen 9 måneder etter siste dose med tamoxifen.

    Merk: Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 7 dager før oppstart av studiebehandling og en negativ uringraviditetstest innen 24 timer før studiebehandlingsstart.

17. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon som trenger dialyse.

18. Deltakere som har hatt en alvorlig infeksjon som krever orale eller IV-antibiotika innen 14 dager før screening eller annen klinisk signifikant infeksjon (f.eks. COVID-19) innen 14 dager før screening.

    Merk: Deltakere som har kommet seg fullstendig etter alvorlige eller klinisk signifikante infeksjoner minst 14 dager før screening er kvalifisert. Hvis en deltaker viser tegn eller symptomer på potensiell COVID-19-infeksjon og det er en rimelig mistanke om eksponering, skal etterforskerne følge American Society of Clinical Oncology 2020-retningslinjer eller institusjonelle retningslinjer for testing.

19. Deltakere som har hatt et større kirurgisk inngrep uten tilknytning til brystkreft innen 28 dager før randomisering.
20. Deltakere som ikke er i stand til eller villige til å overholde kravene i protokollen etter etterforskerens mening