Предоперационное исследование «окна возможностей» с гиредестрантом (GDC-9545) или тамоксифеном у женщин в пременопаузе с ER[+]/HER2[-] и Ki67≥10% ранним раком молочной железы (EMPRESS)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) до начала определенных протокольных процедур.
2. Возраст ≥18 лет на момент подписания МКФ.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
4. Женщины с четко определенным предменопаузальным статусом, как указано в протоколе.

5. Гистологически подтвержденная инвазивная карцинома молочной железы со всеми следующими характеристиками:

   1. Задокументированная опухоль ER[+] в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP) (Allison et al., 2020), оценена локально и определена как ≥1% опухолевых клеток, окрашенных положительно.

   2. Документально подтвержденная опухоль HER2[-] в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP от 2018 г. (Wolff et al., 2018), оценивалась локально на исходном уровне.

      Примечание. В качестве исходного уровня можно использовать диагностическую биопсию, взятую не более чем за 28 дней до начала исследования.

   3. Оценка Ki67 ≥10%, проанализированная локально и подтвержденная централизованно (Nielsen et al., 2021).

      Примечание: Ki67 будет проанализирован локально во время включения. Пациенты с базальным Ki67≥20% будут оценены локально и централизованно подтверждены ретроспективно, а пациенты с 10-19% будут оценены централизованно перед включением.

   4. Размер опухоли должен быть ≥1,0 ​​см в наибольшем диаметре по данным УЗИ в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).

   Примечание. Пациенты с многоочаговым или многоочаговым раком молочной железы с по крайней мере одним опухолевым поражением ≥1,0 ​​см в наибольшем диаметре по данным УЗИ (эталонное поражение) также подходят, если два самых больших опухолевых поражения были подтверждены гистологически при клинической оценке и соответствуют патологическим критериям для ER-позитивность и HER2-негативность.

6. Готовность предоставить первичную опухолевую ткань и образец крови, полученные на исходном уровне, а также опухолевую ткань после лечения и образец крови (биопсия молочной железы или операция на груди).

7. У пациента адекватная функция костного мозга, печени и почек:

   • Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л (1500/мл), количество тромбоцитов ≥ 100,0 x 109/л и гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л).

   Примечание. Анализы крови должны соответствовать указанным критериям без переливания крови или поддержки факторами роста, за исключением случаев, когда ясно, что функция костного мозга является адекватной и что любое отклонение имеет четкую и поддающуюся коррекции причину, а также предпринята коррекция.

   • Печень: общий билирубин сыворотки ≤ 1,5' установленной верхней границы нормы (ВГН) (пациенты с известным синдромом Жильбера: ≤ 3' ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 раза выше ВГН; аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) в сыворотке ≤ 3' раза выше ВГН.
   • Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5' ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ или аЧТВ) < 1,5' ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию). Для пациентов, получающих варфарин, требуется стабильное МНО между 2 и 3. Для пациентов, получающих гепарин, требуется АЧТВ (или АЧТВ) между 1,5 и 2,5' ВГН (или значения пациента до начала лечения гепарином). Если для протезирования клапана сердца требуется антикоагулянтная терапия, допускается стабильное МНО между 2,5 и 3,5.
   • Почечный: клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.

8. Отрицательный результат теста на беременность в сыворотке в течение 7 дней до начала исследуемого лечения и отрицательный результат теста на беременность в моче в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.

   Примечание: Женщины в пременопаузе в возрасте ≥18 лет с пременопаузальным статусом, определяемым как: эстрадиол (E2) в пременопаузальном диапазоне (в соответствии с параметрами учреждения) или у пациентки были регулярные менструации в течение 6 месяцев до рандомизации и она не использовала какую-либо форму гормональной контрацепции. или любое другое гормональное лечение в течение этого времени.

   Женщины должны оставаться воздержанными и действительно воздерживаться от сексуальной активности (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции (описываемые как неэффективные методы контрацепции).

   Примеры методов негормональной контрацепции с частотой неудач

9. Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения.
10. Участники, которые могут и хотят глотать, удерживать и усваивать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

1. Прогестероновые рецепторы (PgR)-положительные и пациенты с ER[-].
2. cT4 и/или cN2/3 и/или двусторонний рак молочной железы (РМЖ).
3. Пациенты с предшествующим (ипсилатеральным и/или контралатеральным) инвазивным раком молочной железы или протоковой карциномой in situ (DCIS). Участники с контралатеральной DCIS в анамнезе, получавшие только местную регионарную терапию в любое время, могут иметь право на участие.
4. Признаки метастатического заболевания.
5. Предшествующее системное или местное лечение первичного рака молочной железы, находящегося в настоящее время под следствием.
6. История любого предшествующего лечения ингибиторами ароматазы (ИИ), тамоксифеном, селективным регулятором рецептора эстрогена или ингибиторами циклинзависимой киназы 4 и 6.
7. Крупная операция в течение 4 недель до рандомизации.
8. Любое инвазивное злокачественное новообразование, диагностированное в течение предыдущих 5 лет до скрининга в этом исследовании (кроме базально-клеточного рака, рака шейки матки in situ или контралатеральной DCIS).
9. Известные проблемы с проглатыванием пероральных препаратов или неспособность или нежелание проглатывать пероральные препараты.
10. Участники с известной клинически значимой историей заболевания печени, соответствующего классу B или C по Чайлд-Пью, включая гепатит (например, вирус гепатита B [HBV] или вирус гепатита C [HCV]), текущее злоупотребление алкоголем, цирроз печени или положительный тест для вирусного гепатита, как определено в протоколе.

11. Активное сердечное заболевание или история сердечной дисфункции, включая любое из следующего:

    • История или наличие симптоматической брадикардии или синдрома слабости синусового узла.
    • ЧСС в покое
    • Наличие в анамнезе стенокардии, симптоматического перикардита, инфаркта миокарда или любых сердечных аритмий (например, желудочковых, суправентрикулярных, узловых аритмий или нарушения проводимости) в течение 12 месяцев до включения в исследование.
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность (класс II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или кардиомиопатия в анамнезе.
    • Интервал QT скорректирован с помощью формулы Фридериции (QTcF) > 470 мс по крайней мере на трех ЭКГ с интервалом > 30 минут.
    • Синдром удлиненного или короткого интервала QT в анамнезе, синдром Бругада или известный анамнез корригированного удлинения интервала QT или пируэтная желудочковая тахикардия.
    • Анамнез или наличие отклонений на ЭКГ, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми.
    • Наличие в анамнезе желудочковых аритмий или факторов риска желудочковых аритмий, таких как структурное заболевание сердца (например, тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка, гипертрофическая кардиомиопатия левого желудочка, инфильтративная кардиомиопатия, порок клапана средней или тяжелой степени), ишемическая болезнь сердца (симптоматическая или с ишемией). подтвержденный диагностическим тестированием), клинически значимые нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия) или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
12. Любое серьезное заболевание или отклонения в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению.

13. Лечение сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P4503A (CYP3A4) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации.

    Примечание: это включает потребление грейпфрута, грейпфрутового сока, грейпфрутовых добавок или севильских апельсинов (мощные ингибиторы CYP3A) в течение 3 дней до рандомизации.

14. Активное воспалительное заболевание кишечника или хроническая диарея, синдром короткой кишки или обширные операции на верхних отделах желудочно-кишечного тракта, включая резекцию желудка.
15. Участники с известной аллергией или повышенной чувствительностью к любому из исследуемых препаратов или любому из их вспомогательных веществ.

16. Участники, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования или в течение 10 дней после последней дозы гиредестранта (GDC-9545) или в течение 9 месяцев после последней дозы тамоксифена.

    Примечание: женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до начала исследуемого лечения и отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.

17. Пациенты с почечной дисфункцией, которым требуется диализ.

18. Участники, у которых была серьезная инфекция, требующая перорального или внутривенного введения антибиотиков в течение 14 дней до скрининга, или другая клинически значимая инфекция (например, COVID-19) в течение 14 дней до скрининга.

    Примечание. Участники, которые полностью выздоровели от серьезных или клинически значимых инфекций не менее чем за 14 дней до скрининга, имеют право на участие. Если у участника проявляются признаки или симптомы потенциальной инфекции COVID-19 и есть обоснованные подозрения на заражение, исследователи должны следовать рекомендациям Американского общества клинической онкологии от 2020 года или руководящим принципам учреждения по тестированию.

19. Участники, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство, не связанное с раком молочной железы, в течение 28 дней до рандомизации.
20. Участники, неспособные или не желающие выполнять требования протокола по мнению исследователя