Preoperatív lehetőségek vizsgálata Giredestranttal (GDC-9545) vagy tamoxifennel premenopauzás nőknél ER[+]/HER2[-] és Ki67≥10% korai emlőrák esetén (EMPRESS)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt informált beleegyezési űrlap (ICF) a konkrét protokolleljárások megkezdése előtt.
2. Életkor ≥18 év az ICF aláírásakor.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1.
4. Olyan nők, akiknek jól meghatározott premenopauzális státusza van a protokoll szerint.

5. Szövettanilag igazolt invazív emlőkarcinóma, a következő jellemzők mindegyikével:

   1. Dokumentált ER[+] tumor az American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) iránymutatásai szerint (Allison et al., 2020), lokálisan értékelve, és úgy határozták meg, hogy a tumorsejtek ≥1%-a festődött pozitívan.

   2. Dokumentált HER2[-] daganat a 2018-as ASCO/CAP irányelveknek megfelelően (Wolff et al., 2018), a kiinduláskor lokálisan értékelve.

      Megjegyzés: A vizsgálat megkezdése előtt legfeljebb 28 nappal vett diagnosztikai biopszia használható kiindulási értékként.

   3. A Ki67 pontszám ≥10% lokálisan elemezve és központilag megerősítve (Nielsen et al., 2021).

      Megjegyzés: A Ki67-et a felvétel időpontjában helyben elemzik. A bazális Ki67≥20%-os betegeket lokálisan és központilag, retrospektíven, a 10-19%-os betegeket pedig központilag értékelik a felvétel előtt.

   4. A tumor méretének ≥1,0 ​​cm-nek kell lennie a leghosszabb ultrahangos átmérőben, a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) kritériumai szerint.

   Megjegyzés: Azok a multifokális vagy multicentrikus emlőrákban szenvedő betegek, akiknek legalább egy daganatos elváltozása ≥1,0 ​​cm a leghosszabb ultrahangos átmérőben (referencialézió), szintén jogosultak, ha a két legnagyobb daganatos elváltozást szövettanilag megerősítették a klinikai értékelés során, és megfelelnek a kórtani kritériumoknak. ER pozitivitás és HER2 negativitás.

6. Hajlandóság a kiinduláskor vett elsődleges daganatszövet és vérminta, valamint a kezelés utáni daganatszövet és vérminta (emlőbiopszia vagy emlőműtét) biztosítására.

7. A beteg megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkcióval rendelkezik:

   • Hematológiai: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/ml), thrombocytaszám ≥ 100,0 x109/L és hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/l).

   Megjegyzés: A vérképnek meg kell felelnie a meghatározott kritériumoknak transzfúzió vagy növekedési faktor támogatása nélkül, kivéve, ha egyértelmű, hogy a csontvelő-funkció megfelelő, és minden eltérésnek egyértelmű és korrigálható oka van, és a korrekciót meg kell tenni.

   • Máj: teljes szérum bilirubin ≤ 1,5' a normál intézményi felső határa (ULN) (ismert Gilbert-szindrómás betegek: ≤ 3' ULN); alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ ULN 2,5-szerese; aszpartát transzamináz (AST) és szérum alanin transzamináz (ALT) ≤ 3'-szorosa a normálérték felső határának.
   • Alvadás: A nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5' ULN és a parciális tromboplasztin idő (PTT vagy aPTT) < 1,5' ULN (kivéve az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket). A warfarint kapó betegeknél 2 és 3 közötti stabil INR szükséges. A heparint kapó betegeknél a PTT (vagy aPTT) 1,5-2,5' ULN (vagy a heparinkezelés megkezdése előtti betegérték) közötti értékre van szükség. Ha véralvadásgátló terápia szükséges a szívbillentyűprotézishez, akkor a stabil INR 2,5 és 3,5 között megengedett.
   • Vese: kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normát.

8. Negatív szérum terhességi teszt eredménye a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, és negatív vizelet terhességi teszt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 24 órán belül.

   Megjegyzés: 18 év feletti premenopauzás nők, akiknek premenopauzális állapota a következőképpen van meghatározva: ösztradiol (E2) a premenopauzális tartományban (az intézmény paraméterei szerint), vagy a beteg rendszeresen menstruált a randomizálást megelőző 6 hónapban, és nem használt semmilyen hormonális fogamzásgátlást vagy bármilyen más hormonális kezelés ez idő alatt.

   A nőknek absztinensnek kell maradniuk, és valóban tartózkodniuk kell a szexuális tevékenységtől (tartózkodniuk kell a heteroszexuális érintkezéstől) vagy a helyileg elismert megfelelő fogamzásgátlási módszerek használatától (ezt úgy írják le, mint a sikertelenségi arányt).

   Példák nem hormonális fogamzásgátló módszerre, amelynek sikertelenségi rátája

9. A betegeknek hozzáférhetőnek kell lenniük a kezeléshez és a nyomon követéshez.
10. Olyan résztvevők, akik képesek és hajlandók lenyelni, megtartani és felszívni az orális gyógyszert.

Kizárási kritériumok:

1. Progeszteron receptor (PgR)-pozitív és ER[-] betegek.
2. cT4 és/vagy cN2/3 és/vagy bilaterális emlőrák (BC).
3. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen korábbi (ipsilaterális és/vagy kontralaterális) invazív emlőrák vagy Ductal carcinoma in situ (DCIS) szerepel. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében kontralaterális DCIS-ben szenvedtek, csak helyi regionális terápiával kezeltek, jogosultak lehetnek.
4. A metasztatikus betegség bizonyítéka.
5. A jelenleg vizsgált elsődleges emlőrák korábbi szisztémás vagy helyi kezelése.
6. Bármilyen korábbi aromatáz-gátlóval (AI-val), tamoxifennel, szelektív ösztrogénreceptor-leállítóval vagy ciklin-függő kináz-4- és 6-gátlókkal végzett kezelés anamnézisében.
7. Nagy műtét a véletlen besorolást megelőző 4 héten belül.
8. Bármilyen invazív rosszindulatú daganat, amelyet a vizsgálatban végzett szűrést megelőző 5 évben diagnosztizáltak (kivéve a bazálissejtes karcinómát, az in situ méhnyakrákot vagy az ellenoldali DCIS-t).
9. Az orális gyógyszer lenyelésével kapcsolatos ismert problémák, vagy az orális gyógyszer lenyelésének képtelensége vagy hajlandósága.
10. Olyan résztvevők, akiknek ismert, klinikailag jelentős anamnézisében Child-Pugh B vagy C osztályú májbetegség szerepel, beleértve a hepatitist (például hepatitis B vírus [HBV] vagy hepatitis C vírus [HCV]), jelenlegi alkoholfogyasztást, cirrózist vagy pozitív tesztet. vírusos hepatitis esetén, a protokollban meghatározottak szerint.

11. Aktív szívbetegség vagy a kórtörténetben szereplő szívműködési zavar, beleértve a következők bármelyikét:

    • Tünetekkel járó bradycardia vagy beteg sinus szindróma anamnézisében vagy jelenléte.
    • Nyugalmi pulzusszám
    • Angina pectoris, tünetekkel járó szívburokgyulladás, szívinfarktus vagy bármilyen szívritmuszavar (pl. kamrai, szupraventrikuláris, csomóponti aritmiák vagy vezetési rendellenességek) a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül.
    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association II-IV. osztály) vagy kardiomiopátia anamnézisében.
    • A QT-intervallum a Fridericia-képlet (QTcF) használatával korrigálva >470 ms, legalább három EKG-val, több mint 30 perces eltéréssel.
    • Hosszú vagy rövid QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy korrigált QT-intervallum-megnyúlás, vagy torsades de pointes a kórtörténetben.
    • Rendellenes EKG anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős.
    • A kórtörténetben előforduló kamrai ritmuszavarok vagy a kamrai ritmuszavarok kockázati tényezői, mint például a strukturális szívbetegség (pl. súlyos bal kamrai szisztolés diszfunkció, bal kamrai hipertrófia kardiomiopátia, infiltratív kardiomiopátia, közepesen súlyos vagy súlyos billentyűbetegség), szívkoszorúér-betegség (tünetekkel vagy ischaemiával járó) diagnosztikai vizsgálattal igazolt), klinikailag jelentős elektrolit-rendellenességek (pl. hypokalaemia, hypomagnesemia, hypocalcaemia) vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
12. Bármilyen súlyos egészségügyi állapot vagy rendellenesség a klinikai laboratóriumi vizsgálatok során, amely a vizsgáló megítélése szerint kizárja a páciens biztonságos részvételét a vizsgálatban és annak befejezését.

13. Kezelés erős citokróm P4503A (CYP3A4) inhibitorokkal vagy induktorokkal 14 napon belül vagy 5 gyógyszer eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb) a randomizálás előtt.

    Megjegyzés: ez magában foglalja a grapefruit, a grapefruitlé, a grapefruit-kiegészítők vagy a sevillai narancs (erős CYP3A inhibitorok) fogyasztását a randomizálást megelőző 3 napon belül.

14. Aktív gyulladásos bélbetegség vagy krónikus hasmenés, rövid bél szindróma vagy nagyobb felső gyomor-bélrendszeri műtét, beleértve a gyomor reszekcióját.
15. Olyan résztvevők, akik ismerten allergiásak vagy túlérzékenyek a vizsgált gyógyszerek bármelyikére vagy bármely segédanyagára.

16. Azok a résztvevők, akik terhesek, szoptatnak vagy teherbe kívánnak esni a vizsgálat során, vagy a giredestrant (GDC-9545) utolsó adagját követő 10 napon belül, vagy a tamoxifen utolsó adagját követő 9 hónapon belül.

    Megjegyzés: A fogamzóképes nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, és negatív vizelet terhességi tesztet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 24 órán belül.

17. Veseműködési zavarban szenvedő betegek, akiknek dialízisre van szükségük.

18. Azok a résztvevők, akiknél a szűrést megelőző 14 napon belül orális vagy intravénás antibiotikumot igénylő súlyos fertőzés vagy más klinikailag jelentős fertőzés (pl. COVID-19) volt a szűrést megelőző 14 napon belül.

    Megjegyzés: Azon résztvevők jogosultak, akik a szűrés előtt legalább 14 nappal teljesen felépültek súlyos vagy klinikailag jelentős fertőzésekből. Ha egy résztvevő a lehetséges COVID-19 fertőzés jeleit vagy tüneteit mutatja, és megalapozottan gyanítható az expozíció, a vizsgálóknak követniük kell az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság 2020. évi irányelveit vagy intézményi irányelveit a tesztelésre vonatkozóan.

19. Azok a résztvevők, akiknél a randomizálást megelőző 28 napon belül emlőrákkal nem összefüggő jelentős műtéten estek át.
20. Azok a résztvevők, akik a vizsgálatot végző véleménye szerint nem tudnak vagy nem akarnak megfelelni a protokoll követelményeinek