Präoperative Window-of-Opportunity-Studie mit Giredestrant (GDC-9545) oder Tamoxifen bei prämenopausalen Frauen mit ER[+]/HER2[-] & Ki67≥10 % frühem Brustkrebs (EMPRESS)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor Beginn bestimmter Protokollverfahren.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
4. Frauen mit einem gut bestimmten prämenopausalen Status, wie im Protokoll angegeben.

5. Histologisch bestätigtes invasives Mammakarzinom mit allen folgenden Merkmalen:

   1. Dokumentierter ER[+]-Tumor gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al., 2020), lokal bewertet und definiert als ≥ 1 % der Tumorzellen positiv gefärbt.

   2. Dokumentierter HER2[-]-Tumor gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien von 2018 (Wolff et al., 2018), lokal zu Studienbeginn beurteilt.

      Hinweis: Eine diagnostische Biopsie, die nicht mehr als 28 Tage vor Studienbeginn entnommen wurde, kann als Ausgangswert verwendet werden.

   3. Ki67-Score ≥10 % lokal analysiert und zentral bestätigt (Nielsen et al., 2021).

      Hinweis: Ki67 wird zum Zeitpunkt der Aufnahme lokal analysiert. Patienten mit einem basalen Ki67≥20 % werden lokal bewertet und retrospektiv zentral bestätigt, und Patienten mit 10-19 % werden vor der Aufnahme zentral bewertet.

   4. Die Tumorgröße muss laut Ultraschall gemäß den Response Evaluation Criteria in solid Tumors (RECIST)-Kriterien ≥ 1,0 cm im längsten Durchmesser betragen.

   Hinweis: Patientinnen mit multifokalem oder multizentrischem Brustkrebs mit mindestens einer Tumorläsion ≥ 1,0 cm im längsten Durchmesser durch Ultraschall (Referenzläsion) sind ebenfalls förderfähig, wenn die beiden größten Tumorläsionen in der klinischen Bewertung histologisch bestätigt wurden und die pathologischen Kriterien für erfüllen ER-Positivität und HER2-Negativität.

6. Bereitschaft zur Bereitstellung einer Primärtumorgewebe- und Blutprobe, die zu Studienbeginn gewonnen wurde, sowie einer Tumorgewebe- und Blutprobe nach der Behandlung (Brustbiopsie oder Brustoperation).

7. Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion:

   • Hämatologisch: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/ml), Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   Hinweis: Das Blutbild muss ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung die festgelegten Kriterien erfüllen, es sei denn, es ist klar, dass die Knochenmarkfunktion ausreichend ist und dass jede Abweichung eine klare und korrigierbare Ursache hat, und die Korrektur vorgenommen wird.

   • Leber: Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5' institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom: ≤ 3' ULN); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5-fache ULN; Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3'-fache ULN.
   • Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) < 1,5' ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT oder aPTT) < 1,5' ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten). Für Patienten, die Warfarin erhalten, ist eine stabile INR zwischen 2 und 3 erforderlich. Bei Patienten, die Heparin erhalten, ist eine PTT (oder aPTT) zwischen 1,5 und 2,5' ULN (oder Patientenwert vor Beginn der Heparinbehandlung) erforderlich. Wenn eine Antikoagulationstherapie für eine künstliche Herzklappe erforderlich ist, ist eine stabile INR zwischen 2,5 und 3,5 zulässig.
   • Renal: Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

8. Negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und ein negativer Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung.

   Hinweis: Prämenopausale Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren mit einem prämenopausalen Status, definiert als: Östradiol (E2) im prämenopausalen Bereich (gemäß institutionellen Parametern) oder die Patientin hat in den 6 Monaten vor der Randomisierung regelmäßig menstruiert und keine Form der hormonellen Empfängnisverhütung angewendet oder andere hormonelle Behandlungen während dieser Zeit.

   Frauen müssen abstinent bleiben und wirklich auf sexuelle Aktivitäten (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder die Verwendung lokal anerkannter angemessener Verhütungsmethoden (beschrieben als solche mit einer Versagensrate) verzichten

   Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von

9. Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein.
10. Teilnehmer, die in der Lage und bereit sind, orale Medikamente zu schlucken, zu behalten und aufzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Progesteronrezeptor (PgR)-positive und ER[-]-Patienten.
2. cT4 und/oder cN2/3 und/oder bilateraler Brustkrebs (BC).
3. Patienten mit einer Vorgeschichte (ipsilateral und/oder kontralateral) von invasivem Brustkrebs oder duktalem Carcinoma in situ (DCIS). Teilnehmer mit kontralateralem DCIS in der Anamnese, die zu irgendeinem Zeitpunkt nur mit lokaler regionaler Therapie behandelt wurden, können förderfähig sein.
4. Nachweis einer metastasierten Erkrankung.
5. Frühere systemische oder lokale Behandlung des derzeit untersuchten primären Brustkrebses.
6. Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit Aromatasehemmern (AIs), Tamoxifen, selektivem Östrogenrezeptor-Down-Regulator oder Cyclin-abhängigen Kinase-4- und 6-Hemmern.
7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
8. Jede invasive Malignität, die innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening in dieser Studie diagnostiziert wurde (mit Ausnahme von Basalzellkarzinom, Zervixkarzinom in situ oder kontralateralem DCIS).
9. Bekannte Probleme beim Schlucken oraler Medikamente oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, orale Medikamente zu schlucken.
10. Teilnehmer mit einer bekannten klinisch signifikanten Vorgeschichte einer Lebererkrankung gemäß Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich Hepatitis (z. B. Hepatitis-B-Virus [HBV] oder Hepatitis-C-Virus [HCV]), aktuellem Alkoholmissbrauch, Zirrhose oder positivem Test für virale Hepatitis, wie im Protokoll definiert.

11. Aktive Herzerkrankung oder kardiale Dysfunktion in der Vorgeschichte, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer symptomatischen Bradykardie oder eines Sick-Sinus-Syndroms.
    • Ruhepuls
    • Vorgeschichte von Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis, Myokardinfarkt oder Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen) innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt.
    • Geschichte der dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II-IV) oder Kardiomyopathie.
    • QT-Intervall korrigiert durch Anwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms bei mindestens drei EKGs > 30 Minuten Abstand.
    • Langes oder kurzes QT-Syndrom in der Vorgeschichte, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte korrigierter QT-Intervall-Verlängerung oder Torsades de Pointes.
    • Geschichte oder Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikant ist.
    • Vorgeschichte von ventrikulären Rhythmusstörungen oder Risikofaktoren für ventrikuläre Rhythmusstörungen wie strukturelle Herzerkrankungen (z. B. schwere linksventrikuläre systolische Dysfunktion, linksventrikuläre Hypertrophie-Kardiomyopathie, infiltrative Kardiomyopathie, mittelschwere bis schwere Klappenerkrankung), koronare Herzkrankheit (symptomatisch oder mit Ischämie). nachgewiesen durch diagnostische Tests), klinisch signifikante Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) oder Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms.
12. Jede schwerwiegende Erkrankung oder Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließt.

13. Behandlung mit starken Cytochrom P4503A (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Randomisierung.

    Hinweis: Dies schließt den Verzehr von Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruit-Ergänzungen oder Sevilla-Orangen (starke CYP3A-Hemmer) innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung ein.

14. Aktive entzündliche Darmerkrankung oder chronischer Durchfall, Kurzdarmsyndrom oder größere Operationen im oberen Gastrointestinaltrakt einschließlich Magenresektion.
15. Teilnehmer, die eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe haben.

16. Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 10 Tagen nach der letzten Dosis von Giredestrant (GDC-9545) oder innerhalb von 9 Monaten nach der letzten Dosis von Tamoxifen schwanger zu werden.

    Hinweis: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.

17. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die eine Dialyse benötigen.

18. Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening eine schwere Infektion hatten, die orale oder intravenöse Antibiotika erforderte, oder eine andere klinisch signifikante Infektion (z. B. COVID-19) innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening.

    Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die sich mindestens 14 Tage vor dem Screening vollständig von schweren oder klinisch signifikanten Infektionen erholt haben. Wenn ein Teilnehmer Anzeichen oder Symptome einer potenziellen COVID-19-Infektion aufweist und ein begründeter Verdacht auf eine Exposition besteht, müssen die Prüfärzte die Richtlinien der American Society of Clinical Oncology 2020 oder institutionelle Richtlinien zu Tests befolgen.

19. Teilnehmer, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben, der nichts mit Brustkrebs zu tun hat.
20. Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen