Preoperatief Window of Opportunity-onderzoek met Giredestrant (GDC-9545) of Tamoxifen bij premenopauzale vrouwen met ER[+]/HER2[-] & Ki67≥10% vroege borstkanker (EMPRESS)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend Informed Consent Form (ICF) voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures.
2. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
4. Vrouwen met een welbepaalde premenopauzale status zoals aangegeven in het protocol.

5. Histologisch bevestigd invasief mammacarcinoom, met alle volgende kenmerken:

   1. Gedocumenteerde ER[+]-tumor in overeenstemming met de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al., 2020), lokaal beoordeeld en gedefinieerd als ≥1% van de tumorcellen die positief kleurden.

   2. Gedocumenteerde HER2[-]-tumor in overeenstemming met de ASCO/CAP-richtlijnen van 2018 (Wolff et al., 2018), lokaal beoordeeld bij baseline.

      Opmerking: Diagnostische biopsie die niet meer dan 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek is genomen, kan als uitgangswaarde worden gebruikt.

   3. Ki67-score ≥10% lokaal geanalyseerd en centraal bevestigd (Nielsen et al., 2021).

      Opmerking: Ki67 wordt lokaal geanalyseerd op het moment van opname. Patiënten met basale Ki67≥20% zullen lokaal en centraal retrospectief worden beoordeeld en patiënten met 10-19% zullen centraal worden beoordeeld vóór inclusie.

   4. De tumorgrootte moet ≥ 1,0 cm in langste diameter zijn volgens echografie volgens de criteria voor responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST).

   Opmerking: Patiënten met multifocale of multicentrische borstkanker met ten minste één tumorlaesie ≥ 1,0 cm in de langste diameter door echografie (referentielaesie) komen ook in aanmerking als de twee grootste tumorlaesies histologisch zijn bevestigd in de klinische evaluatie en voldoen aan de pathologische criteria voor ER-positiviteit en HER2-negativiteit.

6. Bereidheid om primair tumorweefsel en bloedmonster te verstrekken dat is verkregen bij baseline, evenals tumorweefsel na de behandeling en een bloedmonster (borstbiopsie of borstoperatie).

7. Patiënt heeft een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie:

   • Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/ml), aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x109/l en hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   Let op: Het bloedbeeld moet voldoen aan de gestelde criteria zonder transfusie of groeifactorondersteuning, tenzij duidelijk is dat de beenmergfunctie adequaat is en dat eventuele afwijking een duidelijke en corrigeerbare oorzaak heeft, en de correctie wordt uitgevoerd.

   • Lever: totaal serumbilirubine ≤ 1,5' institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekend syndroom van Gilbert: ≤ 3' ULN); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 keer ULN; aspartaattransaminase (AST) en serumalaninetransaminase (ALAT) ≤ 3' maal ULN.
   • Stolling: de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5' ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT of aPTT) < 1,5' ULN (behalve voor patiënten die antistollingstherapie krijgen). Voor patiënten die warfarine krijgen, is een stabiele INR tussen 2 en 3 vereist. Voor patiënten die heparine krijgen, is een PTT (of aPTT) tussen 1,5 en 2,5' ULN (of patiëntwaarde vóór aanvang van de heparinebehandeling) vereist. Als antistollingstherapie nodig is voor een hartklepprothese, is een stabiele INR tussen 2,5 en 3,5 toegestaan.
   • Nier: creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal.

8. Negatief serumzwangerschapstestresultaat binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, en een negatieve urinezwangerschapstest binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   Opmerking: premenopauzale vrouwen van ≥18 jaar met een premenopauzale status gedefinieerd als: oestradiol (E2) in het premenopauzale bereik (volgens instellingsparameters) of patiënt menstrueerde regelmatig gedurende de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie en heeft geen enkele vorm van hormonale anticonceptie gebruikt of andere hormonale behandelingen gedurende deze periode.

   Vrouwen moeten onthouding blijven en zich echt onthouden van seksuele activiteit (onthoudt zich van heteroseksuele gemeenschap) of het gebruik van plaatselijk erkende adequate anticonceptiemethoden (beschreven als die met een mislukkingspercentage

   Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van

9. Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg.
10. Deelnemers die orale medicatie kunnen en willen slikken, vasthouden en opnemen.

Uitsluitingscriteria:

1. Progesteronreceptor (PgR)-positieve en ER[-] patiënten.
2. cT4 en/of cN2/3 en/of bilaterale borstkanker (BC).
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van een eerdere (ipsilaterale en/of contralaterale) invasieve borstkanker of ductaal carcinoom in situ (DCIS). Deelnemers met een voorgeschiedenis van contralaterale DCIS die op enig moment alleen met lokale regionale therapie zijn behandeld, kunnen in aanmerking komen.
4. Bewijs van uitgezaaide ziekte.
5. Eerdere systemische of lokale behandeling voor de primaire borstkanker die momenteel wordt onderzocht.
6. Geschiedenis van enige eerdere behandeling met aromataseremmers (AI's), tamoxifen, selectieve oestrogeenreceptoronderdrukker of cycline-afhankelijke kinase 4- en 6-remmers.
7. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
8. Elke invasieve maligniteit die in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan de screening in dit onderzoek is gediagnosticeerd (anders dan basaalcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ of contralateraal DCIS).
9. Bekende problemen met het inslikken van orale medicatie, of onvermogen of onwil om orale medicatie in te slikken.
10. Deelnemers met een bekende klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte die overeenkomt met Child-Pugh klasse B of C, waaronder hepatitis (bijv. hepatitis B-virus [HBV] of hepatitis C-virus [HCV]), huidig ​​alcoholmisbruik, cirrose of positieve test voor virale hepatitis, zoals gedefinieerd in het protocol.

11. Actieve hartziekte of voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van symptomatische bradycardie of 'sick sinus'-syndroom.
    • Rustende hartslag
    • Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis, myocardinfarct of hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen) binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II-IV) of cardiomyopathie.
    • QT-interval gecorrigeerd door gebruik van Fridericia's formule (QTcF) >470 ms met ten minste drie ECG's >30 minuten uit elkaar.
    • Voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van gecorrigeerde verlenging van het QT-interval of torsades de pointes.
    • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat volgens de onderzoeker klinisch significant is.
    • Voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen of risicofactoren voor ventriculaire ritmestoornissen, zoals structurele hartziekte (bijv. ernstige linkerventrikel systolische disfunctie, linkerventrikelhypertrofie cardiomyopathie, infiltratieve cardiomyopathie, matige tot ernstige klepaandoening), coronaire hartziekte (symptomatisch of met ischemie). aangetoond door diagnostisch onderzoek), klinisch significante elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), of een familiegeschiedenis van het lange-QT-syndroom.
12. Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname en voltooiing van de studie door de patiënt in de weg staat.

13. Behandeling met sterke cytochroom P4503A (CYP3A4)-remmers of -inductoren binnen 14 dagen of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie.

    Let op: dit omvat consumptie van grapefruit, grapefruitsap, grapefruitsupplementen of Sevilla-sinaasappels (krachtige CYP3A-remmers) binnen 3 dagen voorafgaand aan randomisatie.

14. Actieve inflammatoire darmziekte of chronische diarree, kortedarmsyndroom of grote gastro-intestinale chirurgie inclusief maagresectie.
15. Deelnemers met een bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun hulpstoffen.

16. Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 10 dagen na de laatste dosis giredestrant (GDC-9545), of binnen 9 maanden na de laatste dosis tamoxifen.

    Opmerking: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en een negatieve urinezwangerschapstest binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

17. Patiënten met een nierfunctiestoornis die dialyse nodig hebben.

18. Deelnemers die binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening een ernstige infectie hebben gehad waarvoor orale of IV-antibiotica nodig waren, of een andere klinisch significante infectie (bijv. COVID-19) binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening.

    Opmerking: deelnemers die ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening volledig hersteld zijn van ernstige of klinisch significante infecties, komen in aanmerking. Als een deelnemer tekenen of symptomen vertoont van een mogelijke COVID-19-infectie en er een redelijk vermoeden van blootstelling bestaat, moeten onderzoekers de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology 2020 of de richtlijnen van de instelling voor testen volgen.

19. Deelnemers die binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan die geen verband houdt met borstkanker.
20. Deelnemers die naar het oordeel van de onderzoeker niet kunnen of willen voldoen aan de eisen van het protocol