Estudo de janela de oportunidade pré-operatória com Giredestrant (GDC-9545) ou Tamoxifeno em mulheres na pré-menopausa com câncer de mama precoce ER[+]/HER2[-] e Ki67≥10% (EMPRESS)

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado antes de iniciar os procedimentos específicos do protocolo.
2. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do ICF.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
4. Mulheres com estado de pré-menopausa bem determinado, conforme indicado no protocolo.

5. Carcinoma de mama invasivo confirmado histologicamente, com todas as seguintes características:

   1. Tumor ER[+] documentado de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al., 2020), avaliado localmente e definido como ≥1% de células tumorais com coloração positiva.

   2. Tumor HER2[-] documentado de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2018 (Wolff et al., 2018), avaliado localmente na linha de base.

      Nota: A biópsia diagnóstica realizada não mais de 28 dias antes do início do estudo pode ser usada como linha de base.

   3. Pontuação Ki67 ≥10% analisada localmente e confirmada centralmente (Nielsen et al., 2021).

      Nota: Ki67 será analisado localmente no momento da inclusão. Pacientes com Ki67 ≥20% basal serão avaliados localmente e centralmente confirmados retrospectivamente e pacientes com 10-19% serão avaliados centralmente antes da inclusão.

   4. O tamanho do tumor deve ser ≥1,0 ​​cm no diâmetro mais longo por ultrassom de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).

   Nota: Pacientes com câncer de mama multifocal ou multicêntrico com pelo menos uma lesão tumoral ≥1,0 ​​cm no maior diâmetro por ultrassonografia (lesão de referência) também são elegíveis se as duas maiores lesões tumorais tiverem sido confirmadas histologicamente na avaliação clínica e atenderem aos critérios patológicos para Positividade do ER e negatividade do HER2.

6. Disposição para fornecer um tecido tumoral primário e uma amostra de sangue obtidos na linha de base, bem como um tecido tumoral pós-tratamento e uma amostra de sangue (biópsia de mama ou cirurgia de mama).

7. O paciente tem medula óssea, fígado e função renal adequados:

   • Hematológicas: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mL), contagem de plaquetas ≥ 100,0 x109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90g/L).

   Nota: Os hemogramas devem atender aos critérios especificados sem transfusão ou suporte de fator de crescimento, a menos que esteja claro que a função da medula óssea é adequada e que qualquer aberração tem uma causa clara e corrigível, e a correção realizada.

   • Hepático: bilirrubina sérica total ≤ 1,5' do limite superior normal institucional (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert conhecida: ≤ 3' LSN); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 vezes LSN; aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase sérica (ALT) ≤ 3' vezes LSN.
   • Coagulação: O índice normalizado internacional (INR) < 1,5' LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT ou aPTT) < 1,5' LSN (exceto para pacientes recebendo terapia de anticoagulação). Para pacientes que recebem varfarina, é necessário um INR estável entre 2 e 3. Para pacientes recebendo heparina, é necessário PTT (ou aPTT) entre 1,5 e 2,5' LSN (ou valor do paciente antes de iniciar o tratamento com heparina). Se a terapia de anticoagulação for necessária para uma válvula cardíaca protética, INR estável entre 2,5 e 3,5 é permitido.
   • Renal: depuração de creatinina ≥ 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

8. Resultado negativo do teste de gravidez sérico dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e teste de gravidez negativo na urina dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo.

   Nota: Mulheres na pré-menopausa com idade ≥18 anos com estado de pré-menopausa definido como: estradiol (E2) na faixa da pré-menopausa (de acordo com os parâmetros da instituição) ou a paciente menstruou regularmente durante os 6 meses anteriores à randomização e não usou nenhuma forma de contracepção hormonal ou quaisquer outros tratamentos hormonais durante este tempo.

   As mulheres devem permanecer abstinentes e verdadeiramente abster-se de atividade sexual (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos de contracepção adequados reconhecidos localmente (descritos como aqueles com uma taxa de falha

   Exemplos de métodos contraceptivos não hormonais com uma taxa de falha de

9. Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento.
10. Participantes que são capazes e estão dispostos a engolir, reter e absorver a medicação oral.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com receptor de progesterona (PgR)-positivo e ER[-].
2. cT4 e/ou cN2/3 e/ou câncer de mama bilateral (BC).
3. Pacientes com histórico de câncer de mama invasivo anterior (ipsilateral e/ou contralateral) ou carcinoma ductal in situ (CDIS). Participantes com histórico de DCIS contralateral tratados apenas por terapia regional local a qualquer momento podem ser elegíveis.
4. Evidência de doença metastática.
5. Tratamento sistêmico ou local prévio para o câncer de mama primário atualmente sob investigação.
6. História de qualquer tratamento anterior com inibidores da aromatase (IAs), tamoxifeno, regulador de diminuição do receptor de estrogênio seletivo ou inibidores da quinase 4 e 6 dependentes de ciclina.
7. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da randomização.
8. Qualquer malignidade invasiva diagnosticada nos últimos 5 anos antes da triagem neste estudo (exceto carcinoma basocelular, carcinoma cervical in situ ou CDIS contralateral).
9. Problemas conhecidos com a ingestão de medicamentos orais ou incapacidade ou falta de vontade de engolir medicamentos orais.
10. Participantes que tenham um histórico clinicamente significativo conhecido de doença hepática consistente com Child-Pugh Classe B ou C, incluindo hepatite (por exemplo, vírus da hepatite B [HBV] ou vírus da hepatite C [HCV]), abuso atual de álcool, cirrose ou teste positivo para hepatites virais, conforme definido no protocolo.

11. Doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • História ou presença de bradicardia sintomática ou síndrome do nódulo sinusal.
    • Frequência cardíaca em repouso
    • História de angina pectoris, pericardite sintomática, infarto do miocárdio ou qualquer arritmia cardíaca (por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução) dentro de 12 meses antes da entrada no estudo.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (Classe II-IV da New York Heart Association) ou cardiomiopatia.
    • Intervalo QT corrigido pelo uso da fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms por pelo menos três ECGs >30 minutos de intervalo.
    • História de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QT corrigido ou torsades de pointes.
    • História ou presença de um ECG anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador.
    • História de arritmias ventriculares ou fatores de risco para arritmias ventriculares, como doença cardíaca estrutural (por exemplo, disfunção sistólica ventricular esquerda grave, cardiomiopatia por hipertrofia ventricular esquerda, cardiomiopatia infiltrativa, doença valvular moderada a grave), doença cardíaca coronária (sintomática ou com isquemia demonstrado por testes diagnósticos), anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) ou história familiar de síndrome do QT longo.
12. Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeçam a participação segura do paciente e a conclusão do estudo.

13. Tratamento com inibidores ou indutores fortes do citocromo P4503A (CYP3A4) em 14 dias ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes da randomização.

    Observação: isso inclui o consumo de toranja, suco de toranja, suplementos de toranja ou laranjas de Sevilha (inibidores potentes do CYP3A) dentro de 3 dias antes da randomização.

14. Doença inflamatória intestinal ativa ou diarreia crônica, síndrome do intestino curto ou cirurgia gastrointestinal superior de grande porte, incluindo ressecção gástrica.
15. Participantes que tenham alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes.

16. Participantes grávidas ou amamentando ou com intenção de engravidar durante o estudo ou até 10 dias após a dose final de giredestrant (GDC-9545), ou até 9 meses após a dose final de tamoxifeno.

    Nota: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico 7 dias antes do início do tratamento do estudo e um teste de gravidez negativo na urina dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo.

17. Pacientes com disfunção renal que necessitam de diálise.

18. Participantes que tiveram uma infecção grave que requer antibióticos orais ou IV nos 14 dias anteriores à triagem ou outra infecção clinicamente significativa (por exemplo, COVID-19) nos 14 dias anteriores à triagem.

    Nota: Os participantes que se recuperaram totalmente de infecções graves ou clinicamente significativas pelo menos 14 dias antes da triagem são elegíveis. Se um participante exibir sinais ou sintomas de possível infecção por COVID-19 e houver uma suspeita razoável de exposição, os investigadores devem seguir as diretrizes da American Society of Clinical Oncology 2020 ou as diretrizes institucionais sobre testes.

19. Participantes que tiveram um grande procedimento cirúrgico não relacionado ao câncer de mama dentro de 28 dias antes da randomização.
20. Participantes que não podem ou não querem cumprir os requisitos do protocolo na opinião do investigador