Præoperativ Window of Opportunity-undersøgelse med Giredestrant (GDC-9545) eller Tamoxifen hos præmenopausale kvinder med ER[+]/HER2[-] & Ki67≥10 % tidlig brystkræft (EMPRESS)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet Informed Consent Form (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
4. Kvinder med en velbestemt præmenopausal status som angivet i protokollen.

5. Histologisk bekræftet invasivt brystcarcinom med alle følgende karakteristika:

   1. Dokumenteret ER[+] tumor i overensstemmelse med American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer (Allison et al., 2020), vurderet lokalt og defineret som ≥1 % af tumorcellerne farvede positive.

   2. Dokumenteret HER2[-] tumor i overensstemmelse med 2018 ASCO/CAP retningslinjer (Wolff et al., 2018), vurderet lokalt ved baseline.

      Bemærk: Diagnostisk biopsi taget højst 28 dage før studiestart kan bruges som baseline.

   3. Ki67 score ≥10% analyseret lokalt og centralt bekræftet (Nielsen et al., 2021).

      Bemærk: Ki67 vil blive analyseret lokalt på tidspunktet for inklusion. Patienter med basal Ki67≥20% vil blive vurderet lokalt og centralt bekræftet retrospektivt og patienter med 10-19% vil blive vurderet centralt før inklusion.

   4. Tumorstørrelse skal være ≥1,0 ​​cm i længste diameter ved ultralyd i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST).

   Bemærk: Patienter med multifokal eller multicentrisk brystkræft med mindst én tumorlæsion ≥1,0 ​​cm i den længste diameter ved ultralyd (referencelæsion) er også kvalificerede, hvis de to største tumorlæsioner er blevet histologisk bekræftet i den kliniske evaluering og opfylder patologiske kriterier for ER-positivitet og HER2-negativitet.

6. Vilje til at give et primært tumorvæv og en blodprøve opnået ved baseline samt et tumorvæv efter behandling og en blodprøve (brystbiopsi eller brystkirurgi).

7. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion:

   • Hæmatologisk: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mL), blodpladetal ≥ 100,0 x109/L og hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   Bemærk: Blodtallene skal opfylde de specificerede kriterier uden transfusion eller vækstfaktorstøtte, medmindre det er klart, at knoglemarvsfunktionen er tilstrækkelig, og at enhver afvigelse har en klar og korrigerbar årsag, og korrektionen er foretaget.

   • Hepatisk: total serumbilirubin ≤ 1,5' institutionel øvre normalgrænse (ULN) (patienter med kendt Gilberts syndrom: ≤ 3' ULN); alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 2,5 gange ULN; aspartat transaminase (AST) og serum alanin transaminase (ALT) ≤ 3' gange ULN.
   • Koagulation: Det internationale normaliserede forhold (INR) < 1,5' ULN og partiel tromboplastintid (PTT eller aPTT) < 1,5' ULN (undtagen for patienter, der får antikoaguleringsbehandling). For patienter, der får warfarin, kræves en stabil INR mellem 2 og 3. For patienter, der får heparin, kræves PTT (eller aPTT) mellem 1,5 og 2,5' ULN (eller patientværdi før påbegyndelse af heparinbehandling). Hvis antikoagulationsbehandling er påkrævet for en hjerteklapprotese, tillades stabil INR mellem 2,5 og 3,5.
   • Renal: kreatininclearance ≥ 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale.

8. Negativt resultat af serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og en negativ uringraviditetstest inden for 24 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

   Bemærk: Præmenopausale kvinder i alderen ≥18 år med præmenopausal status defineret som: østradiol (E2) i det præmenopausale område (i henhold til institutionens parametre) eller patienten har haft regelmæssig menstruation i de 6 måneder før randomiseringen og har ikke brugt nogen form for hormonel prævention. eller andre hormonbehandlinger i denne periode.

   Kvinder skal forblive afholdende og virkelig afholde sig fra seksuel aktivitet (afholde sig fra heteroseksuelt samleje) eller brug af lokalt anerkendte passende præventionsmetoder (beskrevet som den med en fejlrate

   Eksempler på ikke-hormonel præventionsmetode med en fejlrate på

9. Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning.
10. Deltagere, der er i stand til og villige til at sluge, beholde og absorbere oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

1. Progesteronreceptor (PgR)-positive og ER[-] patienter.
2. cT4 og/eller cN2/3 og/eller bilateral brystkræft (BC).
3. Patienter, som har tidligere (ipsilateral og/eller kontralateral) invasiv brystkræft eller ductal carcinoma in situ (DCIS). Deltagere med en historie med kontralateral DCIS behandlet af kun lokal regional terapi på ethvert tidspunkt kan være berettigede.
4. Bevis på metastatisk sygdom.
5. Tidligere systemisk eller lokal behandling for den primære brystkræft, der i øjeblikket er under undersøgelse.
6. Anamnese med tidligere behandling med aromatasehæmmere (AI'er), tamoxifen, selektiv østrogenreceptornedregulator eller cyclinafhængige kinase 4- og 6-hæmmere.
7. Større operation inden for 4 uger før randomisering.
8. Enhver invasiv malignitet diagnosticeret inden for de foregående 5 år forud for screening i denne undersøgelse (bortset fra basalcellecarcinom, cervikal carcinom in situ eller kontralateral DCIS).
9. Kendte problemer med at sluge oral medicin, eller manglende evne eller vilje til at sluge oral medicin.
10. Deltagere, der har en kendt klinisk signifikant historie med leversygdom i overensstemmelse med Child-Pugh klasse B eller C, herunder hepatitis (f.eks. hepatitis B-virus [HBV] eller hepatitis C-virus [HCV]), aktuelt alkoholmisbrug, skrumpelever eller positiv test for viral hepatitis, som defineret i protokollen.

11. Aktiv hjertesygdom eller historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    • Anamnese eller tilstedeværelse af symptomatisk bradykardi eller syg sinus-syndrom.
    • Hvilepuls
    • Anamnese med angina pectoris, symptomatisk pericarditis, myokardieinfarkt eller andre hjertearytmier (f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet) inden for 12 måneder før studiestart.
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II-IV) eller kardiomyopati.
    • QT-interval korrigeret ved brug af Fridericias formel (QTcF) >470 ms med mindst tre EKG'er med >30 minutters mellemrum.
    • Anamnese med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med korrigeret QT-intervalforlængelse eller torsades de pointes.
    • Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, som er klinisk signifikant efter investigators mening.
    • Anamnese med ventrikulære dysrytmier eller risikofaktorer for ventrikulære dysrytmier såsom strukturel hjertesygdom (f.eks. alvorlig venstre ventrikulær systolisk dysfunktion, venstre ventrikel hypertrofi kardiomyopati, infiltrativ kardiomyopati, moderat til svær hjerteklapsygdom med koronklapsygdom), (symptomatisk hjerteklapsygdom), påvist ved diagnostisk testning), klinisk signifikante elektrolytabnormiteter (f.eks. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi) eller familiehistorie med lang QT-syndrom.
12. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen.

13. Behandling med stærke Cytochrom P4503A (CYP3A4) hæmmere eller inducere inden for 14 dage eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før randomisering.

    Bemærk: dette inkluderer indtagelse af grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugttilskud eller Sevilla-appelsiner (potente CYP3A-hæmmere) inden for 3 dage før randomisering.

14. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré, kort tarmsyndrom eller større øvre gastrointestinale operationer inklusive gastrisk resektion.
15. Deltagere, der har en kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller nogen af ​​deres hjælpestoffer.

16. Deltagere, der er gravide eller ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 10 dage efter den sidste dosis giredestrant (GDC-9545), eller inden for 9 måneder efter den sidste dosis af tamoxifen.

    Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og en negativ uringraviditetstest inden for 24 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

17. Patienter med nedsat nyrefunktion, som kræver dialyse.

18. Deltagere, der har haft en alvorlig infektion, der har krævet orale eller IV-antibiotika inden for 14 dage før screening eller anden klinisk signifikant infektion (f.eks. COVID-19) inden for 14 dage før screening.

    Bemærk: Deltagere, der er kommet sig fuldstændigt fra alvorlige eller klinisk signifikante infektioner mindst 14 dage før screening, er kvalificerede. Hvis en deltager udviser tegn eller symptomer på potentiel COVID-19-infektion, og der er en rimelig mistanke om eksponering, skal efterforskerne følge American Society of Clinical Oncology 2020-retningslinjer eller institutionelle retningslinjer for testning.

19. Deltagere, der har haft et større kirurgisk indgreb uden relation til brystkræft inden for 28 dage før randomisering.
20. Deltagere, der er ude af stand til eller uvillige til at overholde kravene i protokollen efter investigatorens mening