Studio sulla finestra di opportunità preoperatoria con giredestrant (GDC-9545) o tamoxifene in donne in premenopausa con carcinoma mammario in fase iniziale ER[+]/HER2[-] e Ki67≥10% (EMPRESS)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato (ICF) prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
2. Età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
4. Donne con uno stato premenopausale ben determinato come indicato nel protocollo.

5. Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente, con tutte le seguenti caratteristiche:

   1. Tumore ER[+] documentato secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al., 2020), valutato localmente e definito come ≥1% di cellule tumorali colorate positivamente.

   2. Tumore HER2[-] documentato secondo le linee guida ASCO/CAP 2018 (Wolff et al., 2018), valutato localmente al basale.

      Nota: la biopsia diagnostica eseguita non più di 28 giorni prima dell'inizio dello studio può essere utilizzata come riferimento.

   3. Punteggio Ki67 ≥10% analizzato localmente e confermato centralmente (Nielsen et al., 2021).

      Nota: Ki67 verrà analizzato localmente al momento dell'inclusione. I pazienti con Ki67≥20% basale saranno valutati localmente e centralmente confermati retrospettivamente e i pazienti con il 10-19% saranno valutati centralmente prima dell'inclusione.

   4. La dimensione del tumore deve essere ≥1,0 ​​cm nel diametro più lungo mediante ultrasuoni secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in solid Tumors).

   Nota: i pazienti con carcinoma mammario multifocale o multicentrico con almeno una lesione tumorale ≥1,0 ​​cm nel diametro più lungo mediante ecografia (lesione di riferimento) sono eleggibili anche se le due lesioni tumorali più grandi sono state istologicamente confermate nella valutazione clinica e soddisfano i criteri patologici per Positività ER e negatività HER2.

6. Disponibilità a fornire un tessuto tumorale primario e un campione di sangue ottenuti al basale, nonché un tessuto tumorale post-trattamento e un campione di sangue (biopsia mammaria o intervento chirurgico al seno).

7. Il paziente ha una funzionalità midollare, epatica e renale adeguata:

   • Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mL), conta piastrinica ≥ 100,0 x109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   Nota: le conte ematiche devono soddisfare i criteri specificati senza trasfusione o supporto del fattore di crescita, a meno che non sia chiaro che la funzione del midollo osseo è adeguata e che qualsiasi aberrazione abbia una causa chiara e correggibile e la correzione sia intrapresa.

   • Epatico: bilirubina sierica totale ≤ 1,5' limite superiore istituzionale della norma (ULN) (pazienti con sindrome di Gilbert nota: ≤ 3' ULN); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT) ≤ 3' volte ULN.
   • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5' ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT o aPTT) < 1,5' ULN (ad eccezione dei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante). Per i pazienti che ricevono warfarin, è richiesto un INR stabile compreso tra 2 e 3. Per i pazienti che ricevono eparina, è richiesto un PTT (o aPTT) compreso tra 1,5 e 2,5' ULN (o il valore del paziente prima di iniziare il trattamento con eparina). Se è necessaria una terapia anticoagulante per una valvola cardiaca protesica, è consentito un INR stabile tra 2,5 e 3,5.
   • Renale: clearance della creatinina ≥ 60 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.

8. Risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.

   Nota: donne in premenopausa di età ≥18 anni con stato di premenopausa definito come: estradiolo (E2) nell'intervallo premenopausale (secondo i parametri dell'istituto) o la paziente ha avuto le mestruazioni regolarmente durante i 6 mesi precedenti la randomizzazione e non ha utilizzato alcuna forma di contraccezione ormonale o qualsiasi altro trattamento ormonale durante questo periodo.

   Le donne devono rimanere astinenti e astenersi veramente dall'attività sessuale (si astengono dai rapporti eterosessuali) o dall'uso di metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale (descritti come quelli con un tasso di fallimento

   Esempi di metodo contraccettivo non ormonale con un tasso di fallimento di

9. I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.
10. - Partecipanti che sono in grado e disposti a deglutire, trattenere e assorbire farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti positivi al recettore del progesterone (PgR) e ER[-].
2. cT4 e/o cN2/3 e/o carcinoma mammario bilaterale (BC).
3. Pazienti con anamnesi di carcinoma mammario invasivo (ipsilaterale e/o controlaterale) o carcinoma duttale in situ (DCIS). I partecipanti con una storia di DCIS controlaterale trattati solo con terapia regionale locale in qualsiasi momento possono essere idonei.
4. Evidenza di malattia metastatica.
5. Precedente trattamento sistemico o locale per il carcinoma mammario primario attualmente in fase di studio.
6. Storia di qualsiasi precedente trattamento con inibitori dell'aromatasi (AI), tamoxifene, regolatore selettivo del recettore degli estrogeni o inibitori delle chinasi 4 e 6 ciclina-dipendenti.
7. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della randomizzazione.
8. - Qualsiasi tumore maligno invasivo diagnosticato nei 5 anni precedenti lo screening in questo studio (diverso da carcinoma basocellulare, carcinoma cervicale in situ o DCIS controlaterale).
9. Problemi noti con la deglutizione di farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a deglutire farmaci per via orale.
10. - Partecipanti che hanno una storia clinicamente significativa nota di malattia del fegato coerente con la classe Child-Pugh B o C, inclusa l'epatite (ad esempio, virus dell'epatite B [HBV] o virus dell'epatite C [HCV]), attuale abuso di alcol, cirrosi o test positivo per l'epatite virale, come definito nel protocollo.

11. Malattia cardiaca attiva o anamnesi di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Anamnesi o presenza di bradicardia sintomatica o sindrome del seno malato.
    • Pulsazioni a riposo
    • - Storia di angina pectoris, pericardite sintomatica, infarto del miocardio o qualsiasi aritmia cardiaca (ad es. Aritmie ventricolari, sopraventricolari, nodali o anormalità della conduzione) nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classe II-IV della New York Heart Association) o cardiomiopatia.
    • Intervallo QT corretto mediante l'uso della formula di Fridericia (QTcF) >470 ms di almeno tre ECG a distanza di >30 minuti.
    • Storia di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento corretto dell'intervallo QT o torsioni di punta.
    • Anamnesi o presenza di un ECG anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore.
    • Storia di aritmie ventricolari o fattori di rischio per aritmie ventricolari come cardiopatia strutturale (per es., grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra, cardiomiopatia da ipertrofia ventricolare sinistra, cardiomiopatia infiltrativa, malattia valvolare da moderata a grave), malattia coronarica (sintomatica o con ischemia) dimostrata da test diagnostici), anomalie elettrolitiche clinicamente significative (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia) o storia familiare di sindrome del QT lungo.
12. Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio.

13. Trattamento con forti inibitori o induttori del citocromo P4503A (CYP3A4) entro 14 giorni o 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della randomizzazione.

    Nota: questo include il consumo di pompelmo, succo di pompelmo, integratori di pompelmo o arance di Siviglia (potenti inibitori del CYP3A) entro 3 giorni prima della randomizzazione.

14. Malattia infiammatoria intestinale attiva o diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto o chirurgia maggiore del tratto gastrointestinale superiore inclusa la resezione gastrica.
15. - Partecipanti con allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.

16. - Partecipanti in gravidanza o in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 10 giorni dall'ultima dose di giredestrant (GDC-9545) o entro 9 mesi dall'ultima dose di tamoxifene.

    Nota: le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.

17. Pazienti con disfunzione renale che necessitano di dialisi.

18. - Partecipanti che hanno avuto un'infezione grave che richiede antibiotici per via orale o endovenosa entro 14 giorni prima dello screening o altra infezione clinicamente significativa (ad es. COVID-19) entro 14 giorni prima dello screening.

    Nota: i partecipanti che si sono completamente ripresi da infezioni gravi o clinicamente significative almeno 14 giorni prima dello screening sono idonei. Se un partecipante mostra segni o sintomi di potenziale infezione da COVID-19 e vi è un ragionevole sospetto di esposizione, gli investigatori devono seguire le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology 2020 o le linee guida istituzionali sui test.

19. - Partecipanti che hanno subito una procedura chirurgica maggiore non correlata al cancro al seno entro 28 giorni prima della randomizzazione.
20. - Partecipanti che non sono in grado o non vogliono rispettare i requisiti del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore