Estudio de ventana de oportunidad preoperatoria con giredestrant (GDC-9545) o tamoxifeno en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano ER[+]/HER2[-] y Ki67≥10 % (EMPRESS)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Edad ≥18 años en el momento de la firma de la ICF.
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
4. Mujeres con un estado premenopáusico bien determinado como se indica en el protocolo.

5. Carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente, con todas las siguientes características:

   1. Tumor ER[+] documentado de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) (Allison et al., 2020), evaluado localmente y definido como ≥1 % de células tumorales teñidas positivas.

   2. Tumor HER2[-] documentado de acuerdo con las pautas ASCO/CAP de 2018 (Wolff et al., 2018), evaluado localmente al inicio del estudio.

      Nota: La biopsia de diagnóstico tomada no más de 28 días antes del inicio del estudio se puede utilizar como referencia.

   3. Puntaje Ki67 ≥10% analizado localmente y confirmado centralmente (Nielsen et al., 2021).

      Nota: Ki67 se analizará localmente en el momento de la inclusión. Los pacientes con Ki67 basal≥20% serán evaluados localmente y centralmente confirmados retrospectivamente y los pacientes con 10-19% serán evaluados centralmente antes de la inclusión.

   4. El tamaño del tumor debe ser ≥1,0 ​​cm en el diámetro más largo por ultrasonido según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).

   Nota: Los pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico con al menos una lesión tumoral ≥1,0 ​​cm en el diámetro más largo por ultrasonido (lesión de referencia) también son elegibles si las dos lesiones tumorales más grandes se han confirmado histológicamente en la evaluación clínica y cumplen los criterios patológicos para ER positividad y HER2 negatividad.

6. Voluntad de proporcionar una muestra de sangre y tejido tumoral primario obtenida al inicio del estudio, así como una muestra de sangre y tejido tumoral posterior al tratamiento (biopsia de mama o cirugía de mama).

7. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones:

   • Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (1500/mL), recuento de plaquetas ≥ 100,0 x109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   Nota: Los hemogramas deben cumplir los criterios especificados sin transfusión ni apoyo de factor de crecimiento, a menos que esté claro que la función de la médula ósea es adecuada y que cualquier aberración tiene una causa clara y corregible, y se lleva a cabo la corrección.

   • Hepático: bilirrubina sérica total ≤ 1,5' límite superior institucional de la normalidad (LSN) (pacientes con síndrome de Gilbert conocido: ≤ 3' LSN); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 veces ULN; aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT) ≤ 3' veces ULN.
   • Coagulación: El índice internacional normalizado (INR) < 1,5' LSN y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT o aPTT) < 1,5' LSN (excepto para pacientes que reciben terapia anticoagulante). Para los pacientes que reciben warfarina, se requiere un INR estable entre 2 y 3. Para los pacientes que reciben heparina, se requiere un PTT (o aPTT) entre 1,5 y 2,5 'LSN (o el valor del paciente antes de comenzar el tratamiento con heparina). Si se requiere terapia de anticoagulación para una válvula cardíaca protésica, se permite un INR estable entre 2,5 y 3,5.
   • Renal: aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

8. Resultado negativo de la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y resultado negativo de la prueba de embarazo en orina dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   Nota: Mujeres premenopáusicas de ≥18 años con estado premenopáusico definido como: estradiol (E2) en el rango premenopáusico (según los parámetros de la institución) o la paciente ha estado menstruando regularmente durante los 6 meses anteriores a la aleatorización y no ha usado ningún tipo de anticoncepción hormonal o cualquier otro tratamiento hormonal durante este tiempo.

   Las mujeres deben permanecer abstinentes y verdaderamente abstenerse de la actividad sexual (se abstiene de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente (descritos como aquellos con una tasa de falla

   Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de

9. Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento.
10. Participantes que pueden y están dispuestos a tragar, retener y absorber medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con receptor de progesterona (PgR) positivo y ER[-].
2. cT4 y/o cN2/3 y/o cáncer de mama (CM) bilateral.
3. Pacientes con antecedentes de cáncer de mama invasivo (ipsilateral y/o contralateral) o carcinoma ductal in situ (DCIS) previo. Los participantes con antecedentes de DCIS contralateral tratados solo con terapia regional local en cualquier momento pueden ser elegibles.
4. Evidencia de enfermedad metastásica.
5. Tratamiento sistémico o local previo para el cáncer de mama primario actualmente bajo investigación.
6. Historial de cualquier tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa (IA), tamoxifeno, regulador selectivo del receptor de estrógeno o inhibidores de la cinasa 4 y 6 dependientes de ciclina.
7. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
8. Cualquier neoplasia maligna invasiva diagnosticada en los 5 años previos a la selección en este estudio (que no sea carcinoma de células basales, carcinoma de cuello uterino in situ o CDIS contralateral).
9. Problemas conocidos con la ingestión de medicamentos orales, o incapacidad o falta de voluntad para tragar medicamentos orales.
10. Participantes que tienen un historial clínicamente significativo conocido de enfermedad hepática compatible con Child-Pugh Clase B o C, incluida la hepatitis (p. ej., virus de la hepatitis B [VHB] o virus de la hepatitis C [VHC]), abuso actual de alcohol, cirrosis o prueba positiva para la hepatitis viral, como se define en el protocolo.

11. Enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes o presencia de bradicardia sintomática o síndrome del seno enfermo.
    • Frecuencia cardíaca en reposo
    • Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática, infarto de miocardio o cualquier arritmia cardíaca (p. ej., arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción) en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (Clase II-IV de la New York Heart Association) o cardiomiopatía.
    • Intervalo QT corregido mediante el uso de la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms por al menos tres ECG con >30 minutos de diferencia.
    • Antecedentes de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT corregido o torsades de pointes.
    • Antecedentes o presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo en opinión del investigador.
    • Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo de arritmias ventriculares, como cardiopatía estructural (p. ej., disfunción sistólica del ventrículo izquierdo grave, miocardiopatía por hipertrofia del ventrículo izquierdo, miocardiopatía infiltrativa, valvulopatía de moderada a grave), cardiopatía coronaria (sintomática o con isquemia demostrado por pruebas de diagnóstico), anomalías electrolíticas clínicamente significativas (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
12. Cualquier condición médica grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura del paciente en el estudio y su finalización.

13. Tratamiento con inhibidores o inductores potentes del citocromo P4503A (CYP3A4) en los 14 días o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.

    Nota: esto incluye el consumo de toronja, jugo de toronja, suplementos de toronja o naranjas de Sevilla (potentes inhibidores de CYP3A) dentro de los 3 días anteriores a la aleatorización.

14. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o diarrea crónica, síndrome de intestino corto o cirugía mayor del tracto gastrointestinal superior, incluida la resección gástrica.
15. Participantes que tengan alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.

16. Participantes que estén embarazadas o amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 10 días posteriores a la dosis final de giredestrant (GDC-9545), o dentro de los 9 meses posteriores a la dosis final de tamoxifeno.

    Nota: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

17. Pacientes con disfunción renal que requieran diálisis.

18. Participantes que hayan tenido una infección grave que requiera antibióticos orales o intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la selección u otra infección clínicamente significativa (p. ej., COVID-19) dentro de los 14 días anteriores a la selección.

    Nota: Los participantes que se hayan recuperado por completo de infecciones graves o clínicamente significativas al menos 14 días antes de la selección son elegibles. Si un participante muestra signos o síntomas de una posible infección por COVID-19 y existe una sospecha razonable de exposición, los investigadores deben seguir las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica 2020 o las pautas institucionales sobre las pruebas.

19. Participantes que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor no relacionado con el cáncer de mama en los 28 días anteriores a la aleatorización.
20. Participantes que no pueden o no quieren cumplir con los requisitos del protocolo en opinión del investigador