Försök med kombinationen av alfa-liponsyra och mirabegron hos kvinnor och män med fetma

Studiebeskrivning:

Detta är en enda plats, fas II enkelblindad, randomiserad placebokontroll crossover-pilotstudie. Denna studie syftar till att utforska effekten av att lägga till alfaliponsyra (ALA) till mirabegron (MG) på glukosmetabolism och lipolyshastighet. MG 50 mg/d med placebo eller MG 50 mg/d + ALA kommer att ges till totalt 48 i övrigt friska kvinnor (24) och män (24) med fetma under 4 veckor följt av en 4-12 veckors tvättperiod, varefter försökspersonerna gå över till den andra behandlingen. Försökspersoner kommer att genomgå metaboliska tester, säkerhetsbedömningar och bildbehandling före och efter var och en av de två behandlingscyklerna. Kvinnor och män kommer att studeras separat med samma protokoll.

Vi antar att hos kvinnor och män med fetma (BMI 30-40 kg/m2) kommer ökningen av insulinkänslighet före och efter fyra veckors behandling att vara högre när försökspersoner tar kombinationen MG 50 mg/d och ALA 2,4 g /d jämfört med när de tar MG 50 mg/d med placebo. Att notera, baserat på våra preliminära data och rapporter i litteraturen, är en viktig sekundär hypotes att hos kvinnor och hos män med fetma grad 1 och 2 (BMI 30-40 kg/m2), ökningen av beta3-AR agonist-inducerad lipolys före och efter fyra veckors behandling kommer att vara högre hos patienter som tar kombinationen MG 50 mg/d och ALA 2,4 g/d jämfört med att ta MG 50 mg/d + placebo.

Mål:

Huvudmål:

Att jämföra förändringarna i insulinkänslighet efter fyra veckors behandling med kombinationen MG 50 mg/d och ALA 2,4 g/d med förändringarna efter att ha tagit MG 50 mg/d + placebo.

Sekundära mål:

• Bedöm hastigheten av steady-state helkroppslipolys mätt som graden av isotopuppträdande (Ra) av [2H5] glycerol före och efter behandling jämfört med MG + placebo. Även om de inte är valfria, är dessa studier beroende av tillgängligheten av [2H5]-glycerol.
• Bestäm serumlipidnivåer före och efter behandling jämfört med MG + placebo
• För att bestämma säkerheten och tolerabiliteten för kombinationen av ALA vid dos 2,4 g/d givet med mirabegron (MG, 50 mg/d).
• Bedöm fettvävnadsinflammation och seruminflammatoriska markörer före och efter behandling jämfört med MG + placebo

Undersökande mål (valfritt):

• Bedöm vilometabolismen (RMR) före och efter behandling jämfört med MG + placebo
• Bedöm kroppssammansättningen före och under behandlingen jämfört med MG + placebo
• Bedöm förändringar i glukosomsättningen med märkt glukos och vatten före och under behandlingen jämfört med MG + placebo
• Bedöm leverinflammation och fetthalt med MRS/MRE före och vid behandling jämfört med MG + placebo

Slutpunkter:

Primärt slutpunkt: förändringarna i insulinkänslighetsindexet (SI) erhållet från FSIGT.

Sekundära slutpunkter:

• Maximal observerad plasmakoncentration av ALA (Cmax), tid till maximal observerad plasmakoncentration av ALA (Tmax) och area under
• koncentration-tidskurva från 0 till 6 timmar efter dosering.
• Antalet patienter som utvecklar allvarliga eller icke-allvarliga biverkningar under och 2 veckor efter behandlingen.
• Förändringar i lokal fettvävnadsinflammation (kronliknande strukturer) före och under behandlingen kommer att jämföras mellan de två studiearmarna.
• Förändringar i serumcytokiner (IL-6, TNFalpha, IL-17A, IL-10), CRP före och efter behandling kommer att jämföras mellan de två studiearmarna.
• Förändringar i plasmalipider före och efter behandling kommer att jämföras mellan de två studiearmarna.
• Hastigheten av steady-state helkroppslipolys mätt som graden av isotopuppträdande (Ra) av [2H5] glycerol före och efter behandling kommer att jämföras mellan de två studiearmarna.

Undersökande slutpunkter

• Främre bukväggen fettvävnadsresidenta immunceller
• Leverinflammation och fibros via MR
• Benmärgsfettvävnad BMAT via MR
• Vilometabolisk hastighet (RMR). andningskvot (RQ), % kroppsfett
• Glukoneogenes och glukosomsättning med hjälp av stabila isotoper