Klinisk studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Givinostat hos ambulanta patienter med Beckers muskeldystrofi

Experimentell: Givinostat

Givinostat oral suspension (10 mg/ml) två gånger dagligen i utfodrat tillstånd

Läkemedel: Givinostat

suspension av Givinostat (10 mg/ml)

Andra namn:

• ITF2357

Placebo-jämförare: Placebo

Placebo oral suspension (10 mg/ml) två gånger dagligen i utfodrat tillstånd

Läkemedel: Placebo

suspension tillverkad för att efterlikna Givinostat

Andra namn:

• Placebo-jämförare: placebo

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i total fibros (%) på logga skala, jämföra histologin för muskelbiopsier

Den primära effektivitetsbedömningen var den genomsnittliga totala fibros (%) på log-skala bedömd genom histologisk undersökning av bicepsmuskelbiopsier vid två tidpunkter (vid baslinjen och vid besök 11). Mer specifikt genomgick patienter två biopsier av muskel från armbiceps: den första innan studiebehandlingen påbörjades (besök 2, baslinje) och den andra i slutet av behandlingen (besök 11). För varje patient beräknades procentandelen total fibros som logaritmen av det minsta kvadratiska medelvärdet av de tillgängliga fälten vid varje utvärdering.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i procentandelen fettfraktion av Vastus Lateralis och Soleus

Utvärdering utfördes genom att jämföra magnetisk resonansspektroskopi (MRS) före och efter 12 månaders behandling med Givinostat jämfört med placebo. Observera att statistikdata uttrycks som log minsta kvadratmedelvärde (IC 95 %) för vastus lateralis och som minsta kvadratmedelvärde (IC 95 %) tillbakatransformerad på den ursprungliga skalan för soleus.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i procentandelen fettfraktion av muskler i nedre extremiteter

Utvärdering gjordes genom att jämföra Dixon Magnetic Resonance Imaging (MRT) före och efter 12 månaders behandling med Givinostat jämfört med placebo.

De nedre extremitetsmusklerna som bedömdes var: hela låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae och bäckengördel. Observera att statistikdata uttrycks som: Minsta kvadratiska medelvärde (95 % CI) för hela låret, quadriceps, hamstrings, triceps surae och bäckengördel; medan som log minsta kvadratiska medel (95 % CI) för mediala lår.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i tvärsnittsarea (CSA), i cm2 av nedre extremitetsmuskler

Utvärdering gjordes för att jämföra Dixon MRT-fynd före och efter 12 månaders behandling med Givinostat jämfört med placebo.

Dixons teknik har fördelar i flera applikationer för utvärdering av sjukdomar i muskuloskeletala systemet. Det tillåter mer robust fettundertryckning än andra sekvenser och kan användas i kombination med flera olika sekvenser (GRE och SE) och med olika viktningar (T1, T2 eller protondensitet).

De nedre extremitetsmusklerna som bedömdes var: hela låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae och bäckengördel (data visade som minst kvadratiskt medelvärde)

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i det kontraktila området för nedre extremitetsmuskler (MRT)

En sammanfattning av den genomsnittliga förändringen i det kontraktila området av musklerna i de nedre extremiteterna som jämför MRT-fynd före och efter 12 månaders behandling i ITT-setet rapporteras. De nedre extremitetsmusklerna som beaktas är desamma som utfallet 3. Observera att statistikdata uttrycks som minsta kvadratiska medelvärde (95 % CI) förutom hamstrings som uttrycks som logga minsta kvadratiska medel.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i biopsihistologiparametrar: CSA efter typ (I- eller II-fibrer), totalt CSA

En sammanfattning av medelförändringen i tvärsnittsarea (CSA) per typ efter 12 månaders behandling i ITT-setet rapporteras. Observera att beskrivande statistiska data uttrycks som logga minsta kvadratiska medelvärden (95 % CI) för CSA typ I-fibrer och som minsta kvadratiska medelvärden (95 % CI) för CSA typ II-fibrer och Total CSA.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i procent för följande histologiska parametrar: fibrer med kärncentralisering (%), totalt antal fibrer (%), regenerativa fibrer (%).

Utvärdering av histologiska parametrar såsom Fiber med kärncentraliseringar (%), Totalt antal fibrer (%) och regenerativa fibrer (%) utfördes genom att jämföra muskelbiopsier efter 12 månaders behandling med Givinostat. Observera att beskrivande statistiska data uttrycks som log minsta kvadratmedelvärde för regenerativa fibrer (%) och totalt antal fibrer (Slides I), medan de uttrycks som minsta kvadratmedelvärde för fibrer med kärnkraftscentralisering (%) och totalt antal fibrer (Bilderna II och III).

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i procent för biopsihistologiparametern MFA(%)

Utvärdering av histologiska parametrar såsom muskelfiberarea [MFA](%), utfördes genom att jämföra muskelbiopsier efter 12 månaders behandling med Givinostat. MFA-fraktionen bestämdes från biopsier med användning av medelvärdet av tillgängliga fält. Observera att beskrivande statistikdata uttrycks som minsta kvadratmedelvärde.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i procent för biopsihistologiparametrar Fettvävnad (%)

Utvärdering av histologiska parametrar såsom fettvävnad (%) gjordes genom att jämföra muskelbiopsier efter 12 månaders behandling med Givinostat. Observera att beskrivande statistikdata uttrycks som log minsta kvadratmedelvärde.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i andra histologiska strukturer

Utvärdering av andra histologiska strukturer som nekrotiska celler, kärl och annan icke bindväv som finns i det mikroskopiska fältet utfördes genom att jämföra muskelbiopsier efter 12 månaders behandling med Givinostat. Värdet visas som % jämfört med det aritmetiska medelvärdet av de två positiva kontrollbanden (dvs friska försökspersoner) närvarande i samma western blöt. Observera att beskrivande statistikdata uttrycks som log minsta kvadratmedelvärde.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i motorfunktionsmätning (MFM, uttryckt som logga minsta kvadratmedelvärde)

Utvärderingen utfördes med hjälp av MFM32-skalan, som är ett verktyg designat för neuromuskulära sjukdomar och är tillämpbart på alla svårighetsgrader av sjukdomen. Den validerades i termer av reproducerbarhet, konstruktionsvaliditet och samtidig validitet. Den består av 32 poster (uppgifter) indelade i tre dimensioner: D1, stående och förflyttningar; D2, axiell och proximal motorkapacitet; och D3, distal motorkapacitet. Varje objekt poängsätts på en fyragradig Likert-skala. Den generiska graderingen mäts enligt följande: 0, kan inte initiera uppgiften eller kan inte behålla startpositionen; 1, utför delvis uppgiften; 2, utför uppgiften med kompenserande rörelser (position bibehållen under en otillräcklig tidsperiod, långsamhet, okontrollerade rörelser, etc.); och 3, utför uppgiften fullt ut och "normalt", varvid rörelsen kontrolleras, bemästras, styrs och utförs med konstant hastighet. Den totala totalpoängen sträcker sig från 0 (svår funktionsnedsättning) till 100 (ingen funktionsnedsättning).

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i tidsfunktionstest (TFT): tid att gå/springa 10 meter

TFT bedöms genom 3 olika parametrar varav en är tid att gå/springa 10 m. Testet utfördes med eller utan ortoser som patienten föredrog. Han/hon ombads inte att springa, utan snarare att komma fram till mållinjen så snart som möjligt och lämna honom valet om hur han skulle göra det. Bedömaren gick bredvid patienten för säkerhets skull men kunde inte hjälpa henne/honom på något sätt. Gå/springhastigheten beräknades som 10/gång i sekunder det tog att springa/gå 10 m. Provet betygsattes enligt följande:

1. Kan inte gå självständigt.
2. Kan inte gå självständigt men kan gå med helbensok (KAFO) eller med stöd av en person.
3. Högt anpassad bredbasad lordotisk gång. Kan inte öka gånghastigheten.
4. Måttligt anpassad gång. Kan få upp farten men kan inte springa.
5. Kan ta upp fart men kör med en dubbel ställningsfas, d.v.s. kan inte nå båda fötterna från marken.
6. Springer och får båda fötterna från marken (utan dubbel ställningsfas). Ju högre betyg, desto bättre resultat.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i tidsfunktionstest (TFT) via tid att klättra 4 standardsteg

TFT bedöms genom 3 parametrar, varav en är "dags att klättra 4 standardsteg".

Patienten ombads att stå längst ner i trappan med armarna vid sidorna. Vid "gå"-signalen var han/hon tvungen att gå upp för trappan så snabbt och säkert som möjligt (med hjälp av ledstänger om det behövs) tills han/hon nådde en upprätt position på den översta trappan. Trappklättringshastigheten beräknades som 4/gång i sekunder som togs för att klättra de 4 standardtrapporna.

Betyget på 4-stegsbestigningen var: 1. Kan inte klättra 4 trappor.2. Går 4 trappor "markeringstid" (klättrar en fot i taget med båda fötterna på ett steg innan du går till nästa steg), använder båda armarna på en eller båda ledstänger.3. Går 4 trappor "markeringstid" (idem som upp), med en arm på en ledstång.4. Går 4 trappor "markeringstid" (idem som upp), behöver inte ledstång.5. Går 4 trappor omväxlande fötter, behöver ledstång för stöd.6. Går 4 trappor omväxlande fötter, behöver inte stöd för ledstången. Ju högre betyg, desto bättre resultat.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i tidsfunktionstest via tid för uppgång från golv

Tidsfunktionstest (TFT) bedöms genom 3 olika parametrar, varav en var "tid att resa sig från golvet".

Patienten påbörjade testet liggandes på rygg med armarna vid sidorna och ombads att resa sig upp så snabbt som möjligt. Stigningen från golvhastigheten beräknades som 1/gång i sekunder som togs för att stå upp. Betyget blev som följer:

1. Kan inte stå, även om man använder en stol.
2. Assisted Gowers skylt - kräver möbler för att hjälpa till att resa sig till full upprätt ställning.
3. Full Gowers skylt - rullar över, står upp med båda händerna "klättrar upp" på benen för att uppnå full upprätt hållning.
4. Half Gowers skylt - rullar över, står upp med ett handstöd på benet.
5. Rullar åt sidan och/eller ställer sig upp med en hand eller båda händerna på golvet för att börja resa sig men rör inte vid benen.
6. Står upp utan att rulla över eller använda händerna. Ju högre betyg, desto bättre resultat.

Byt från baslinje till besök 11 på avstånd utfört via 6-minuters gång-/körtest (6MWT, uttryckt som log minst kvadratisk medelvärde)

6-minuters promenad/spring-testet (6MWT) bedömde avståndet som gick på 6 minuter. 6MWT utfördes inomhus på en plan, slät bana, minst 30 m lång och 3 m bred, med en kon i varje ände som patienten fick gå runt. Sex progressivt numrerade markörer användes för att markera det tillryggalagda avståndet vid varje minut. Fem markörer med progressivt bokstäver användes för att indikera eventuella fall.

Två anställda var närvarande under testet; sjukgymnasten, för att ge patienten instruktioner, och en personal som följde patienten och gav uppmuntran. Patienten instruerades att gå från kon till kon så fort han kunde men utan att springa, och att han kunde stanna för att vila när han/hon ville. Tiden som gick, sträckan som gick efter varje minut, tiden för varje fall och sträckan som gick före varje fall registrerades.

En sammanfattning av den 6-minuters maximala sträckan som gick/spring efter 12 månaders behandling rapporteras i minuter.

Andel patienter med < 10 % försämring i 6MWT efter 12 månaders behandling.

Andel patienter med < 10 % försämring i 6-minuters gångtest efter 12 månaders behandling med Givinostat jämfört med placebopatienter.

Antal deltagare som förlorade ambulationen under studien (från baslinje till månad 12)

Andel patienter som förlorar förmågan att röra sig från baslinjen till slutet av studien (besök 11 eller månad 12)

Andel patienter som föll under 6MWT

En sammanfattning av antalet patienter som föll och antalet fall som inträffade under 6MWT visas.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i muskelstyrka utvärderad av knäförlängning, armbågsflexion

Utvärdering utfördes med genomsnittlig vänster och höger knäextension, genomsnittlig vänster och höger armbågsflexion med hjälp av Hand Held Myometry (HHM). Med hjälp av den mättes muskelstyrkan hos knästräckaren och armbågsböjaren via standardiserade procedurer; 3 mätningar registrerades från varje muskelgrupp på varje sida. Medelvärdet av de 3 mätningarna beräknades.

Knäförlängning: pt satt, bäcken och knä i 90° vinkel. Hans/hennes fötter var ovanför marken med lårbenet i neutral rotation. Han/hon kunde hålla sig i kanten av sängen/stolen och, i fall, ytterligare stabilisering gavs vid den distala tredjedelen av låret, strax ovanför knät. HHM placerades på den främre ytan av den nedre tredjedelen av tibia, proximalt till fotleden.

Armbågsböjning: pt liggande på rygg, arm vid sidan, armbåge böjd i 90° vinkel, underarm i ryggläge. MMH placerades mellan den mellersta och distala tredjedelen av underarmen, proximalt till den radiella styloidprocessen.

Genomsnittliga förändringar från baslinje till besök 11 i livskvalitet (QoL, bedömd av 36-punkters Short Form Survey [SF36])

En sammanfattning av QoL (SF-36, Single items Short Form survey) i ITT-setet visas.

QoL (SF-36) bedöms med hänsyn till:

• Fysisk funktion (PF)
• Rollfysisk (RP)
• Kroppslig smärta (BP)
• Allmän hälsa (GH)
• Vitalitet (VT)
• Socialt fungerande (SF)
• Rollemotionell (RE)
• Mental hälsa (MH)
• Sammanfattning av fysiska komponenter (PCS)
• Mental Component Summary (MCS) SF-36 består av åtta skalade poäng, som är de viktade summorna av frågorna i deras avsnitt. Varje skala omvandlas direkt till en 0-100 skala under antagandet att varje fråga väger lika mycket. Ju lägre poäng desto större funktionsnedsättning. SF-36 är en uppsättning generiska, sammanhängande och lättadministrerade livskvalitetsmått. Dessa åtgärder är beroende av patientens självrapportering och används i stor utsträckning av hanterade vårdorganisationer för rutinövervakning och bedömning av vårdresultat hos vuxna patienter.

Antal patienter som upplever alla typer av svårighetsgrad av TEAE, allvarliga och icke allvarliga) från baslinjen till slutet av studien (EOS).

Behandlingsuppkomna biverkningar (TEAEs) definieras som de händelser med ett startdatum efter att studiebehandlingen påbörjats. En AE är en olämplig medicinsk händelse efter exponering för ett läkemedel, som inte nödvändigtvis orsakas av det läkemedlet. En allvarlig biverkning är en biverkning som leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning eller oförmåga, eller är en fosterskada.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i procentandelen fettfraktion av muskler i nedre extremiteter (logg)

Utvärdering gjordes genom att jämföra Dixon Magnetic Resonance Imaging (MRT) före och efter 12 månaders behandling med Givinostat jämfört med placebo.

De nedre extremitetsmusklerna som bedömdes var: hela låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae och bäckengördel. Observera att statistikdata uttrycks som: Minsta kvadratiska medelvärde (95 % CI) för hela låret, quadriceps, hamstrings, triceps surae och bäckengördel; medan som log minsta kvadratiska medel (95 % CI) för mediala lår.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i kontraktila området för muskler i nedre extremiteter (MRT) (logg)

En sammanfattning av den genomsnittliga förändringen i det kontraktila området av musklerna i de nedre extremiteterna som jämför MRT-fynd före och efter 12 månaders behandling i ITT-setet rapporteras. De nedre extremitetsmusklerna som beaktas är desamma som utfallet 3. Observera att statistikdata uttrycks som minsta kvadratiska medelvärde (95 % CI) förutom hamstrings som uttrycks som logga minsta kvadratiska medel.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i biopsihistologiparametrar: CSA efter typ (I- eller II-fibrer), totalt CSA (logg)

En sammanfattning av medelförändringen i tvärsnittsarea (CSA) per typ efter 12 månaders behandling i ITT-setet rapporteras. Observera att beskrivande statistiska data uttrycks som logga minsta kvadratiska medelvärden (95 % CI) för CSA typ I-fibrer och som minsta kvadratiska medelvärden (95 % CI) för CSA typ II-fibrer och Total CSA.

Genomsnittlig förändring från baslinje till besök 11 i procent för följande histologiska parametrar: fibrer med kärncentralisering (%), totalt antal fibrer (%), regenerativa fibrer (%). (Logga)

Utvärdering av histologiska parametrar såsom Fiber med kärncentraliseringar (%), Totalt antal fibrer (%) och regenerativa fibrer (%) utfördes genom att jämföra muskelbiopsier efter 12 månaders behandling med Givinostat. Observera att beskrivande statistiska data uttrycks som log minsta kvadratmedelvärde för regenerativa fibrer (%) och totalt antal fibrer (Slides I), medan de uttrycks som minsta kvadratmedelvärde för fibrer med kärnkraftscentralisering (%) och totalt antal fibrer (Bilderna II och III).