Prekirurgisk fas II-studie av Talazoparib i kombination med enzalutamid vid prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med adenokarcinom i prostata som enligt urologens uppfattning kunde resekeras efter svar på systemisk terapi. Duktalt adenokarcinom är tillåtet.
2. Patienter måste betraktas som acceptabel kirurgisk risk och bekräfta sin avsikt att genomgå radikal prostatektomi i slutet av den prekirurgiska behandlingen.
3. ECOG-prestandastatus 2 eller bättre.

4. Alla patienter måste ha tumörstadion och uppfylla minst ett av följande kriterier:

   1. Antingen lymfkörtelbiopsi eller lymfkörteldissektion som visar lymfkörtelmetastas av prostatacancer.
   2. Icke-bulkig (<5 cm) regional bäcken- eller distanslymfadenopati visualiserad på CT/MRT/PET-skanning. Bekräftelse av lymfkörtelbiopsi kommer att krävas om <2,0 cm eller i atypisk fördelning*.
   3. 2018 års AJCC-system kommer att följas.
5. Tidigare hormonbehandling (LHRH-agonist/antagonist med eller utan första generationens antiandrogen) upp till 6 veckor är tillåten, förutsatt att eventuellt tumörbiopsiprov som tagits före start av ADT görs tillgängligt för biomarkörstudier. Om patienten påbörjades med första generationens antiandrogener skulle dessa avbrytas före randomisering.
6. Patienterna måste acceptera vävnadsinsamling för korrelativa studier vid de angivna tidpunkterna. Vid studiestart måste eventuella tidigare insamlade diagnostiska tumörbiopsiblock från primära och/eller metastaserande vävnader tillhandahållas.
7. Patienterna måste ha adekvat benmärgsfunktion definierad som hemoglobin ³10 g/dL, ett absolut perifert neutrofilantal (ANC) på ≥1 500/mm3 och trombocytantal på ≥100 000/mm3; inga drag som tyder på MDS/AML på perifert blodutstryk; adekvat leverfunktion definierad med ett totalt bilirubin på ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) (≤3 × ULN hos patienter med Gilberts sjukdom), och ASAT/ALT ≤2,5 x ULN; adekvat njurfunktion definierad som kreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/min (mätt eller beräknad med Cockcroft-Gault-ekvationen).
8. Läkemedel som är kända för att sänka anfallströskeln måste avbrytas eller ersättas minst 4 veckor innan studiestart.
9. Patienter eller deras partner måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda en mycket effektiv metod eller två effektiva preventivmedel medan de får studiebehandlingar och i minst 4 månader därefter. Definitionen av effektiv preventivmetod bör vara i överensstämmelse med lokala regler och baserad på bedömningen av huvudutredaren eller en utsedd medarbetare.
10. Patienter måste underteckna det aktuella IRB-godkända informerade samtycket som indikerar att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär, i enlighet med institutionens policy, och vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studier förfaranden.
11. Alla patienter måste ha en kirurgisk och medicinsk onkologisk konsultation innan de undertecknar informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med biopsibeprövad småcellig eller sarkomatoid histologi.
2. Patienter med kliniska eller radiologiska tecken på benmetastaser eller andra extranodala metastaser.
3. Patienter som tidigare har fått kemoterapi, experimentella medel för prostatacancer eller patienter som fått >4 veckors tidigare ADT kommer att exkluderas.
4. Behandling med östrogener, cyproteronacetat eller glukokortikoider (vid en dos >10 mg/dag av prednisonekvivalent) under de 4 veckorna före schemalagd dag 1 av behandlingen.
5. Gastrointestinala abnormiteter såsom oförmåga att ta oral medicin; krav på intravenös näring; tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen inklusive total gastrisk resektion; aktiv gastrointestinal blödning som påvisats av hematemes, hematochezia eller melena under de senaste 3 månaderna utan tecken på upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi; malabsorptionssyndrom.
6. Historik eller aktuell diagnos av MDS/AML, och/eller historia av någon malignitet [annan än den som behandlades i denna studie] som har en ≥ 30 % sannolikhet för återfall inom 24 månader (förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, botande behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller Ta urotelialt karcinom).
7. Känd överkänslighet mot rekombinanta proteiner eller något hjälpämne som ingår i läkemedelsformuleringen för talazoparib och/eller enzalutamid.
8. Medfödd långt QT-syndrom eller elektrokardiogram (EKG) vid screening med QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 500 millisekunder.
9. Patienter med någon infektionsprocess som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna förvärras eller dess utfall påverkas som ett resultat av den undersökningsbara behandlingen.
10. Patienter med aktiv eller symptomatisk viral hepatit eller kronisk leversjukdom.
11. Patienter med aktiv pneumonit eller omfattande bilateral lungsjukdom av icke-malign etiologi.
12. Patienter med anfall eller känt tillstånd som kan predisponera för anfall (t.ex. tidigare stroke eller övergående ischemisk attack inom 1 år till randomisering, arteriovenös missbildning i hjärnan, Schwannom, meningiom eller annan godartad CNS eller meningeal sjukdom som kan kräva behandling med kirurgi eller strålbehandling).
13. Patienter med symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller hjärtinfarkt, kranskärls/perifer artär bypasstransplantation eller reparation, kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier, djup ventrombos eller lungemboli under de 6 månaderna före randomisering.
14. Ihållande okontrollerad diabetes mellitus eller HIV-infektion.
15. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >95 mmHg) trots blodtryckssänkande medicinering eller tidigare hypertensiv encefalopati.
16. Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering).
17. Förväntning om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än vad som anges i protokollet.
18. Anamnes med bukfistel eller perforering i mag-tarmkanalen inom 6 månader före randomisering.
19. Uppenbar psykos, psykisk funktionsnedsättning, på annat sätt inkompetent att ge informerat samtycke, eller historia av bristande efterlevnad.
20. Planerat deltagande i någon annan experimentell läkemedelsstudie.