Prekirurgisk fase II-studie av Talazoparib i kombinasjon med enzalutamid ved prostatakreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med adenokarsinom i prostata som etter urologens mening kunne resekteres etter respons på systemisk terapi. Duktalt adenokarsinom er tillatt.
2. Pasienter må betraktes som akseptabel kirurgisk risiko og bekrefte sin intensjon om å gjennomgå radikal prostatektomi ved slutten av den prekirurgiske behandlingen.
3. ECOG ytelsesstatus 2 eller bedre.

4. Alle pasienter må ha tumorstadie og oppfylle minst ett av følgende kriterier:

   1. Enten lymfeknutebiopsi eller lymfeknutedisseksjon som viser lymfeknutemetastase ved prostatakreft.
   2. Ikke-voluminøs (<5 cm) regional bekken- eller fjernlymfadenopati visualisert på CT/MRI/PET-skanning. Bekreftelse av lymfeknutebiopsi vil være nødvendig hvis <2,0 cm eller i atypisk fordeling*.
   3. 2018 AJCC iscenesettelsessystem vil bli fulgt.
5. Tidligere hormonbehandling (LHRH-agonist/antagonist med eller uten førstegenerasjons antiandrogen) opptil 6 uker er tillatt, forutsatt at eventuelle tumorbiopsiprøver tatt før oppstart av ADT gjøres tilgjengelig for biomarkørstudier. Hvis pasienten ble startet på førstegenerasjons antiandrogener, ville disse bli avbrutt før randomisering.
6. Pasienter må godta vevsinnsamling for korrelative studier på de angitte tidspunktene. Ved studiestart må eventuelle tidligere innsamlede diagnostiske tumorbiopsiblokker fra primært og/eller metastatisk vev gis.
7. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som hemoglobin ³10 g/dL, et absolutt perifert nøytrofiltall (ANC) på ≥1 500/mm3 og blodplateantall på ≥100 000/mm3; ingen trekk som tyder på MDS/AML på utstryk av perifert blod; adekvat leverfunksjon definert med en total bilirubin på ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) (≤3 × ULN hos personer med Gilberts sykdom), og ASAT/ALT ≤2,5 x ULN; adekvat nyrefunksjon definert som kreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/min (målt eller beregnet med Cockcroft-Gault-ligningen).
8. Medisiner som er kjent for å senke anfallsterskelen må seponeres eller erstattes minst 4 uker før studiestart.
9. Pasienter eller deres partnere må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode eller to effektive prevensjonsmetoder mens de får studiebehandlinger og i minst 4 måneder etterpå. Definisjonen av effektiv prevensjon bør være i samsvar med lokale regler og basert på vurdering fra hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider.
10. Pasienter må signere gjeldende IRB-godkjent informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien, i tråd med institusjonens retningslinjer, og villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studier prosedyrer.
11. Alle pasienter må ha en kirurgisk og medisinsk onkologisk konsultasjon før de signerer informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med biopsi-påvist småcellet eller sarkomatoid histologi.
2. Pasienter med kliniske eller radiologiske tegn på ben- eller andre ekstranodale metastaser.
3. Pasienter som har hatt tidligere kjemoterapi, eksperimentelle midler for prostatakreft eller pasienter som har fått >4 uker med tidligere ADT vil bli ekskludert.
4. Behandling med østrogener, cyproteronacetat eller glukokortikoider (med en dose >10 mg/dag prednisonekvivalent) i de 4 ukene før planlagt dag 1 av behandlingen.
5. Gastrointestinale abnormiteter som manglende evne til å ta orale medisiner; krav om intravenøs næring; tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon inkludert total gastrisk reseksjon; aktiv gastrointestinal blødning som påvist ved hematemese, hematochezia eller melena i løpet av de siste 3 månedene uten bevis for oppløsning dokumentert ved endoskopi eller koloskopi; malabsorpsjonssyndromer.
6. Anamnese eller nåværende diagnose av MDS/AML, og/eller historie med en hvilken som helst malignitet [annet enn den som ble behandlet i denne studien] som har en ≥ 30 % sannsynlighet for tilbakefall innen 24 måneder (bortsett fra adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen eller Ta urotelialt karsinom).
7. Kjent overfølsomhet overfor rekombinante proteiner, eller ethvert hjelpestoff som finnes i legemiddelformuleringen for talazoparib og/eller enzalutamid.
8. Medfødt langt QT-syndrom eller elektrokardiogram (EKG) ved screening med QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) > 500 millisekunder.
9. Pasienter med en hvilken som helst infeksjonsprosess som, etter utrederens mening, kan forverres eller utfallet påvirkes som et resultat av undersøkelsesterapien.
10. Pasienter med aktiv eller symptomatisk viral hepatitt eller kronisk leversykdom.
11. Pasienter med aktiv pneumonitt eller omfattende bilateral lungesykdom av ikke-malign etiologi.
12. Pasienter med anfall eller kjent tilstand som kan disponere for anfall (f.eks. tidligere slag eller forbigående iskemisk angrep innen 1 år til randomisering, arteriovenøs misdannelse i hjernen, Schwannoma, meningeom eller annen godartet CNS- eller meningeal sykdom som kan kreve behandling med kirurgi eller strålebehandling).
13. Pasienter med symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller hjerteinfarkt, koronar/perifer arterie bypass graft eller reparasjon, klinisk signifikante ventrikulære arytmier, dyp venetrombose eller lungeemboli i de 6 månedene før randomisering.
14. Vedvarende ukontrollert diabetes mellitus eller HIV-infeksjon.
15. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >95 mmHg) til tross for antihypertensiv medisin, eller tidligere hypertensiv encefalopati.
16. Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
17. Forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien annet enn det som er skissert i protokollen.
18. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før randomisering.
19. Åpenlyst psykose, psykisk funksjonshemming, ellers inkompetent til å gi informert samtykke, eller historie med manglende etterlevelse.
20. Planlagt deltakelse i enhver annen eksperimentell legemiddelstudie.