Estudio prequirúrgico de fase II de talazoparib en combinación con enzalutamida en cáncer de próstata

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con adenocarcinoma de próstata que a juicio del urólogo podrían ser resecados tras respuesta a terapia sistémica. Se permite el adenocarcinoma ductal.
2. Los pacientes deben ser considerados de riesgo quirúrgico aceptable y confirmar su intención de someterse a una prostatectomía radical al final de la terapia prequirúrgica.
3. Estado funcional ECOG 2 o mejor.

4. Todos los pacientes deben tener una estadificación del tumor y cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Ya sea biopsia de ganglio linfático o disección de ganglio linfático que demuestre metástasis en ganglio linfático por cáncer de próstata.
   2. Adenopatías regionales pélvicas o distantes no voluminosas (<5 cm) visualizadas en una tomografía computarizada, resonancia magnética o PET. Se requerirá confirmación de biopsia de ganglio linfático si <2,0 cm o en distribución atípica*.
   3. Se seguirá el sistema de etapas del AJCC de 2018.
5. Se permite la terapia hormonal previa (agonista/antagonista de LHRH con o sin antiandrógeno de primera generación) hasta 6 semanas, siempre que cualquier muestra de biopsia tumoral recolectada antes del inicio de la ADT esté disponible para estudios de biomarcadores. Si el paciente comenzó con antiandrógenos de primera generación, estos se suspenderían antes de la aleatorización.
6. Los pacientes deben aceptar la recolección de tejido para estudios correlativos en los puntos de tiempo especificados. Al ingresar al estudio, se deben proporcionar todos los bloques de biopsia tumoral de diagnóstico recolectados previamente de tejidos primarios y/o metastásicos.
7. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea definida como hemoglobina ³10 g/dL, un recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) de ≥1500/mm3 y un recuento de plaquetas de ≥100 000/mm3; sin características sugestivas de MDS/AML en el frotis de sangre periférica; función hepática adecuada definida con una bilirrubina total de ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) (≤3 × ULN en sujetos con enfermedad de Gilbert) y AST/ALT ≤2,5 x ULN; función renal adecuada definida como creatinina <1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (medida o calculada con la ecuación de Cockcroft-Gault).
8. Los medicamentos que se sabe que reducen el umbral de convulsiones deben suspenderse o sustituirse al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.
9. Los pacientes o sus parejas deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar uno o dos métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras reciben los tratamientos del estudio y durante al menos 4 meses después. La definición de anticoncepción eficaz debe estar de acuerdo con la regulación local y basarse en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
10. Los pacientes deben firmar el consentimiento informado actual aprobado por el IRB indicando que conocen la naturaleza de investigación de este estudio, de conformidad con las políticas de la institución, y que están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros estudios. procedimientos.
11. Todos los pacientes deben tener una consulta de oncología quirúrgica y médica antes de firmar el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con histología de células pequeñas o sarcomatoide comprobada por biopsia.
2. Pacientes con evidencia clínica o radiológica de metástasis óseas u otras metástasis extraganglionares.
3. Se excluirán los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa, agentes experimentales para el cáncer de próstata o pacientes que hayan recibido más de 4 semanas de TDA anterior.
4. Tratamiento con estrógenos, acetato de ciproterona o glucocorticoides (a una dosis >10 mg/día de equivalente de prednisona) en las 4 semanas previas al Día 1 programado de tratamiento.
5. Anomalías gastrointestinales como incapacidad para tomar medicamentos orales; requerimiento de alimentación intravenosa; procedimientos quirúrgicos previos que afectaron la absorción, incluida la resección gástrica total; sangrado gastrointestinal activo evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia; síndromes de malabsorción.
6. Antecedentes o diagnóstico actual de MDS/AML, y/o antecedentes de cualquier malignidad [que no sea la tratada en este estudio] que tenga una probabilidad de recurrencia de ≥ 30 % dentro de los 24 meses (excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, de forma curativa). cáncer de cuello uterino tratado in situ o carcinoma urotelial Ta).
7. Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco para talazoparib y/o enzalutamida.
8. Síndrome de QT prolongado congénito o electrocardiograma (ECG) en la selección con intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 milisegundos.
9. Pacientes con cualquier proceso infeccioso que, a juicio del investigador, pueda empeorar o verse afectado su resultado como consecuencia de la terapia en investigación.
10. Pacientes con hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.
11. Pacientes con neumonitis activa o enfermedad pulmonar bilateral extensa de etiología no maligna.
12. Pacientes con convulsiones o condiciones conocidas que pueden predisponer a las convulsiones (p. ej., accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio previo dentro del año anterior a la aleatorización, malformación arteriovenosa cerebral, Schwannoma, meningioma u otra enfermedad benigna del SNC o meníngea que puede requerir tratamiento con cirugía o radioterapia).
13. Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio, injerto o reparación de derivación arterial coronaria/periférica, arritmias ventriculares clínicamente significativas, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
14. Diabetes mellitus persistentemente no controlada o infección por VIH.
15. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >95 mmHg) a pesar de medicación antihipertensiva o antecedentes de encefalopatía hipertensiva.
16. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
17. Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio distinto al descrito en el protocolo.
18. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
19. Psicosis manifiesta, discapacidad mental, incapacidad para dar consentimiento informado o antecedentes de incumplimiento.
20. Participación planificada en cualquier otro estudio experimental de drogas.