Prækirurgisk fase II undersøgelse af Talazoparib i kombination med enzalutamid i prostatakræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter med adenocarcinom i prostata, der efter urologens mening kunne resekeres efter respons på systemisk terapi. Duktalt adenokarcinom er tilladt.
2. Patienter skal betragtes som acceptabel kirurgisk risiko og bekræfte deres hensigt om at gennemgå radikal prostatektomi ved afslutningen af ​​den prækirurgiske behandling.
3. ECOG-ydelsesstatus 2 eller bedre.

4. Alle patienter skal have tumorstadieinddeling og opfylde mindst et af følgende kriterier:

   1. Enten lymfeknudebiopsi eller lymfeknudedissektion, der viser lymfeknudemetastase ved prostatacancer.
   2. Ikke-rumfang (<5 cm) regional bækken- eller fjernlymfadenopati visualiseret på CT/MRI/PET-scanning. Bekræftelse af lymfeknudebiopsi vil være påkrævet, hvis <2,0 cm eller i atypisk fordeling*.
   3. 2018 AJCC iscenesættelsessystemet vil blive fulgt.
5. Forudgående hormonbehandling (LHRH-agonist/antagonist med eller uden førstegenerationsantiandrogen) op til 6 uger er tilladt, forudsat at enhver tumorbiopsiprøve, der er indsamlet før påbegyndelse af ADT, stilles til rådighed for biomarkørundersøgelser. Hvis patienten blev startet på førstegenerations antiandrogener, ville disse blive afbrudt før randomisering.
6. Patienter skal acceptere vævsindsamling til korrelative undersøgelser på de angivne tidspunkter. Ved undersøgelsesindgangen skal alle tidligere indsamlede diagnostiske tumorbiopsiblokke fra primært og/eller metastatisk væv tilvejebringes.
7. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som hæmoglobin ³10 g/dL, et absolut perifert neutrofiltal (ANC) på ≥1.500/mm3 og blodpladetal på ≥100.000/mm3; ingen træk, der tyder på MDS/AML på udstrygning af perifert blod; tilstrækkelig leverfunktion defineret med en total bilirubin på ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) (≤3 × ULN hos personer med Gilberts sygdom) og ASAT/ALT ≤2,5 x ULN; tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/min (målt eller beregnet med Cockcroft-Gault-ligningen).
8. Medicin, der vides at sænke anfaldstærsklen, skal seponeres eller erstattes mindst 4 uger før studiestart.
9. Patienter eller deres partnere skal være kirurgisk sterile eller skal indvillige i at bruge en meget effektiv præventionsmetode eller to effektive præventionsmetoder, mens de modtager undersøgelsesbehandlinger og i mindst 4 måneder derefter. Definitionen af ​​effektiv prævention bør være i overensstemmelse med lokal lovgivning og baseret på vurdering fra hovedefterforskeren eller en udpeget medarbejder.
10. Patienter skal underskrive det nuværende IRB-godkendte informerede samtykke, hvilket angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse, i overensstemmelse med institutionens politikker, og villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelser. procedurer.
11. Alle patienter skal have en kirurgisk og medicinsk onkologisk konsultation, inden de underskriver informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med biopsi-bevist småcellet eller sarcomatoid histologi.
2. Patienter med klinisk eller radiologisk tegn på knoglemetastaser eller anden ekstranodal metastase.
3. Patienter, der tidligere har haft kemoterapi, eksperimentelle midler mod prostatacancer eller patienter, der har fået >4 ugers tidligere ADT, vil blive udelukket.
4. Behandling med østrogener, cyproteronacetat eller glukokortikoider (ved en dosis >10 mg/dag af prednisonækvivalent) i de 4 uger før planlagt dag 1 af behandlingen.
5. Gastrointestinale abnormiteter såsom manglende evne til at tage oral medicin; krav om intravenøs næring; tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, herunder total gastrisk resektion; aktiv gastrointestinal blødning som påvist af hæmatemese, hæmatochezia eller melena inden for de seneste 3 måneder uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi; malabsorptionssyndromer.
6. Anamnese eller nuværende diagnose af MDS/AML og/eller anamnese med enhver malignitet [ud over den, der er behandlet i denne undersøgelse], som har en ≥ 30 % sandsynlighed for tilbagefald inden for 24 måneder (bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, helbredende behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen eller Ta urotelialt karcinom).
7. Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen for talazoparib og/eller enzalutamid.
8. Kongenitalt langt QT-syndrom eller elektrokardiogram (EKG) ved screening med QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 500 millisekunder.
9. Patienter med en hvilken som helst infektiøs proces, der efter investigatorens mening kan forværres eller dens udfald blive påvirket som følge af undersøgelsesterapien.
10. Patienter med aktiv eller symptomatisk viral hepatitis eller kronisk leversygdom.
11. Patienter med aktiv pneumonitis eller omfattende bilateral lungesygdom af ikke-malign ætiologi.
12. Patienter med anfald eller kendt tilstand, der kan disponere for anfald (f.eks. tidligere slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 1 år til randomisering, arteriovenøs hjernemisdannelse, Schwannoma, meningeom eller anden godartet CNS- eller meningeal sygdom, som kan kræve behandling med kirurgi eller strålebehandling).
13. Patienter med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina eller myokardieinfarkt, koronar/perifer arterie bypass-transplantation eller reparation, klinisk signifikante ventrikulære arytmier, dyb venetrombose eller lungeemboli i de 6 måneder forud for randomisering.
14. Vedvarende ukontrolleret diabetes mellitus eller HIV-infektion.
15. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >95 mmHg) på trods af antihypertensiv medicin eller tidligere hypertensiv encefalopati.
16. Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
17. Forventning af behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra som beskrevet i protokollen.
18. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før randomisering.
19. Åbenlys psykose, psykisk handicap, ellers inkompetent til at give informeret samtykke, eller historie med manglende overholdelse.
20. Planlagt deltagelse i enhver anden eksperimentel lægemiddelundersøgelse.