Estudo Pré-cirúrgico de Fase II de Talazoparibe em Combinação com Enzalutamida no Câncer de Próstata

Critério de inclusão:

1. Pacientes com adenocarcinoma de próstata que na opinião do urologista poderiam ser ressecados após resposta à terapia sistêmica. Adenocarcinoma ductal é permitido.
2. Os pacientes devem ser considerados como de risco cirúrgico aceitável e confirmar sua intenção de se submeter à prostatectomia radical ao final da terapia pré-cirúrgica.
3. Status de desempenho ECOG 2 ou superior.

4. Todos os pacientes devem ter estadiamento do tumor e atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Biópsia de linfonodo ou dissecção de linfonodo demonstrando metástase de linfonodo por câncer de próstata.
   2. Linfadenopatia regional pélvica ou distante não volumosa (<5 cm) visualizada na tomografia computadorizada/ressonância magnética/PET. A confirmação da biópsia de linfonodo será necessária se <2,0 cm ou em distribuição atípica*.
   3. O sistema de classificação do AJCC 2018 será seguido.
5. Terapia hormonal anterior (agonista/antagonista de LHRH com ou sem antiandrogênio de primeira geração) por até 6 semanas é permitida, desde que qualquer amostra de biópsia de tumor coletada antes do início da ADT seja disponibilizada para estudos de biomarcadores. Se o paciente iniciou antiandrogênios de primeira geração, estes seriam descontinuados antes da randomização.
6. Os pacientes devem concordar com a coleta de tecidos para estudos correlativos nos pontos de tempo especificados. Na entrada do estudo, todos os blocos de biópsia de tumor de diagnóstico coletados anteriormente de tecidos primários e/ou metastáticos devem ser fornecidos.
7. Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea definida como hemoglobina ³10 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos periféricos (CAN) ≥1.500/mm3 e contagem de plaquetas ≥100.000/mm3; sem características sugestivas de MDS/AML no esfregaço de sangue periférico; função hepática adequada definida com bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) (≤3 × LSN em indivíduos com doença de Gilbert) e AST/ALT ≤2,5 x LSN; função renal adequada definida como creatinina <1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥30 mL/min (medida ou calculada com a equação de Cockcroft-Gault).
8. Os medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo devem ser descontinuados ou substituídos pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
9. Os pacientes ou seus parceiros devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar um ou dois métodos altamente eficazes de contracepção durante o tratamento do estudo e por pelo menos 4 meses depois disso. A definição de contracepção eficaz deve estar de acordo com a regulamentação local e baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
10. Os pacientes devem assinar o consentimento informado aprovado pelo IRB atual, indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo, de acordo com as políticas da instituição, e dispostos e capazes de cumprir as visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros estudos procedimentos.
11. Todos os pacientes devem ter uma consulta de oncologia médica e cirúrgica antes de assinar o consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com histologia de pequenas células ou sarcomatoide comprovada por biópsia.
2. Pacientes com evidência clínica ou radiológica de metástase óssea ou outras metástases extranodais.
3. Os pacientes que receberam quimioterapia anterior, agentes experimentais para câncer de próstata ou pacientes que receberam > 4 semanas de ADT anterior serão excluídos.
4. Tratamento com estrogênios, acetato de ciproterona ou glicocorticóides (em uma dose >10 mg/dia equivalente a prednisona) nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 de tratamento programado.
5. Anormalidades gastrointestinais, como incapacidade de tomar medicação oral; necessidade de alimentação intravenosa; procedimentos cirúrgicos anteriores que afetem a absorção, incluindo ressecção gástrica total; sangramento gastrointestinal ativo evidenciado por hematêmese, hematoquezia ou melena nos últimos 3 meses sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia; síndromes de má absorção.
6. História ou diagnóstico atual de SMD/LMA e/ou história de qualquer malignidade [além da tratada neste estudo] que tenha uma probabilidade ≥ 30% de recorrência em 24 meses (exceto para câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, curativamente câncer in situ tratado do colo do útero ou carcinoma urotelial Ta).
7. Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes ou a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento para talazoparibe e/ou enzalutamida.
8. Síndrome do QT longo congênito ou Eletrocardiograma (ECG) na triagem com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 milissegundos.
9. Pacientes com qualquer processo infeccioso que, na opinião do investigador, possa piorar ou ter seu desfecho afetado em decorrência da terapia em investigação.
10. Pacientes com hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica.
11. Pacientes com pneumonite ativa ou doença pulmonar bilateral extensa de etiologia não maligna.
12. Pacientes com convulsões ou condição conhecida que pode predispor a convulsões (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior ou ataque isquêmico transitório dentro de 1 ano até a randomização, malformação arteriovenosa cerebral, Schwannoma, meningioma ou outra doença benigna do SNC ou meníngea que pode exigir tratamento com cirurgia ou radioterapia).
13. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio, enxerto ou reparo de revascularização da artéria coronária/periférica, arritmias ventriculares clinicamente significativas, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à randomização.
14. Diabetes mellitus persistentemente descontrolado ou infecção por HIV.
15. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >95 mmHg) apesar da medicação anti-hipertensiva ou história prévia de encefalopatia hipertensiva.
16. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
17. Antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo, diferente do descrito no protocolo.
18. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à randomização.
19. Psicose evidente, deficiência mental, incompetência de outra forma para dar consentimento informado ou histórico de não adesão.
20. Participação planejada em qualquer outro estudo experimental de drogas.