Präoperative Phase-II-Studie zu Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid bei Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit einem Adenokarzinom der Prostata, das nach Ansicht des Urologen nach Ansprechen auf eine systemische Therapie reseziert werden könnte. Duktales Adenokarzinom ist zulässig.
2. Patienten müssen als akzeptables chirurgisches Risiko angesehen werden und am Ende der präoperativen Therapie ihre Absicht bestätigen, sich einer radikalen Prostatektomie zu unterziehen.
3. ECOG-Leistungsstatus 2 oder besser.

4. Alle Patienten müssen ein Tumorstadium aufweisen und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Entweder eine Lymphknotenbiopsie oder eine Lymphknotendissektion, die eine Lymphknotenmetastasierung durch Prostatakrebs zeigt.
   2. Nicht voluminöse (<5 cm) regionale Becken- oder Fernlymphadenopathie, sichtbar im CT/MRT/PET-Scan. Bei <2,0 cm oder atypischer Verteilung* ist eine Bestätigung der Lymphknotenbiopsie erforderlich.
   3. Es wird das AJCC-Stufensystem 2018 befolgt.
5. Eine vorherige Hormontherapie (LHRH-Agonist/Antagonist mit oder ohne Antiandrogen der ersten Generation) bis zu 6 Wochen ist zulässig, vorausgesetzt, dass alle vor Beginn der ADT entnommenen Tumorbiopsien für Biomarkerstudien zur Verfügung gestellt werden. Wenn der Patient mit Antiandrogenen der ersten Generation begonnen hätte, würden diese vor der Randomisierung abgesetzt werden.
6. Die Patienten müssen der Gewebeentnahme für korrelative Studien zu den angegebenen Zeitpunkten zustimmen. Bei Studieneintritt müssen alle zuvor gesammelten diagnostischen Tumorbiopsieblöcke aus primärem und/oder metastasiertem Gewebe vorgelegt werden.
7. Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen, definiert als Hämoglobin ³ 10 g/dl, eine absolute periphere Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1.500/mm3 und eine Thrombozytenzahl von ≥ 100.000/mm3; keine Anzeichen für MDS/AML im peripheren Blutausstrich; ausreichende Leberfunktion, definiert mit einem Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 x ULN bei Patienten mit Morbus Gilbert) und AST/ALT ≤ 2,5 x ULN; ausreichende Nierenfunktion, definiert als Kreatinin <1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min (gemessen oder berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung).
8. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken, müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt oder ersetzt werden.
9. Patienten oder ihre Partner müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studienbehandlung und für mindestens 4 Monate danach eine oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften stehen und auf dem Urteil des Hauptermittlers oder eines benannten Mitarbeiters basieren.
10. Patienten müssen die aktuelle, vom IRB genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen und damit bestätigen, dass sie sich des Untersuchungscharakters dieser Studie bewusst sind, im Einklang mit den Richtlinien der Einrichtung stehen und bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studien einzuhalten Verfahren.
11. Alle Patienten müssen sich vor der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung einer chirurgischen und medizinischen Onkologie-Konsultation unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener kleinzelliger oder sarkomatoider Histologie.
2. Patienten mit klinischen oder radiologischen Hinweisen auf Knochenmetastasen oder andere extranodale Metastasen.
3. Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder experimentelle Wirkstoffe gegen Prostatakrebs erhalten haben, oder Patienten, die zuvor mehr als 4 Wochen eine ADT erhalten haben, werden ausgeschlossen.
4. Behandlung mit Östrogenen, Cyproteronacetat oder Glukokortikoiden (in einer Dosis von >10 mg/Tag Prednisonäquivalent) in den 4 Wochen vor dem geplanten ersten Behandlungstag.
5. Magen-Darm-Anomalien, z. B. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen; Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung; frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich vollständiger Magenresektion; aktive gastrointestinale Blutungen, nachgewiesen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer durch Endoskopie oder Koloskopie dokumentierten Auflösung; Malabsorptionssyndrome.
6. Anamnese oder aktuelle Diagnose von MDS/AML und/oder Anamnese einer bösartigen Erkrankung [außer der in dieser Studie behandelten], bei der die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens innerhalb von 24 Monaten bei ≥ 30 % liegt (außer bei adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs, kurativ). behandelter In-situ-Zervixkarzinom oder Ta-Urothelkarzinom).
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder einen der in der Arzneimittelformulierung für Talazoparib und/oder Enzalutamid enthaltenen Hilfsstoffe.
8. Angeborenes langes QT-Syndrom oder Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening mit QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) > 500 Millisekunden.
9. Patienten mit einem infektiösen Prozess, der sich nach Ansicht des Prüfarztes durch die Prüftherapie verschlimmern oder dessen Ausgang beeinträchtigt werden könnte.
10. Patienten mit aktiver oder symptomatischer Virushepatitis oder chronischer Lebererkrankung.
11. Patienten mit aktiver Pneumonitis oder ausgedehnter beidseitiger Lungenerkrankung nichtmaligner Ätiologie.
12. Patienten mit Krampfanfällen oder bekannten Erkrankungen, die zu Krampfanfällen prädisponieren können (z. B. früherer Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb eines Jahres bis zur Randomisierung, arteriovenöse Malformation des Gehirns, Schwannom, Meningeom oder andere gutartige ZNS- oder Meningeomerkrankungen, die möglicherweise eine Behandlung mit einem chirurgischen Eingriff erfordern oder Strahlentherapie).
13. Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt, koronarer/peripherer Arterien-Bypass-Transplantation oder -Reparatur, klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie in den 6 Monaten vor der Randomisierung.
14. Anhaltend unkontrollierter Diabetes mellitus oder HIV-Infektion.
15. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 95 mmHg) trotz blutdrucksenkender Medikamente oder Vorgeschichte einer hypertensiven Enzephalopathie.
16. Hinweise auf eine Blutungsdiathese oder eine signifikante Koagulopathie (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation).
17. Erwartung der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie, die nicht im Protokoll vorgesehen sind.
18. Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
19. Offensichtliche Psychose, geistige Behinderung, anderweitige Unfähigkeit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, oder Vorgeschichte von Nichteinhaltung.
20. Geplante Teilnahme an einer anderen experimentellen Arzneimittelstudie.