Studio prechirurgico di fase II di Talazoparib in combinazione con Enzalutamide nel cancro alla prostata

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con adenocarcinoma della prostata che a giudizio dell'urologo potrebbe essere resecato dopo risposta alla terapia sistemica. L'adenocarcinoma duttale è consentito.
2. I pazienti devono essere considerati a rischio chirurgico accettabile e confermare la loro intenzione di sottoporsi a prostatectomia radicale al termine della terapia pre-chirurgica.
3. Performance status ECOG 2 o migliore.

4. Tutti i pazienti devono avere una stadiazione del tumore e soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

   1. O biopsia linfonodale o dissezione linfonodale che dimostra metastasi linfonodali da cancro alla prostata.
   2. Linfoadenopatia regionale pelvica o distante non voluminosa (<5 cm) visualizzata alla TC/MRI/PET. Sarà richiesta la conferma della biopsia linfonodale se <2,0 cm o in distribuzione atipica*.
   3. Sarà seguito il sistema di stadiazione AJCC 2018.
5. È consentita una precedente terapia ormonale (agonista/antagonista LHRH con o senza antiandrogeni di prima generazione) fino a 6 settimane, a condizione che qualsiasi campione di biopsia tumorale raccolto prima dell'inizio dell'ADT sia reso disponibile per gli studi sui biomarcatori. Se il paziente è stato avviato con antiandrogeni di prima generazione, questi sarebbero stati interrotti prima della randomizzazione.
6. I pazienti devono acconsentire alla raccolta dei tessuti per gli studi correlati nei tempi specificati. All'ingresso nello studio, devono essere forniti eventuali blocchi bioptici tumorali diagnostici precedentemente raccolti da tessuti primari e/o metastatici.
7. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo definita come emoglobina ≥10 g/dL, una conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥1.500/mm3 e una conta piastrinica ≥100.000/mm3; nessuna caratteristica suggestiva di MDS/AML sullo striscio di sangue periferico; adeguata funzionalità epatica definita con una bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) (≤3 × ULN nei soggetti con malattia di Gilbert) e AST/ALT ≤2,5 x ULN; adeguata funzionalità renale definita come creatinina <1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥30 ml/min (misurata o calcolata con l'equazione di Cockcroft-Gault).
8. I farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva devono essere sospesi o sostituiti almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
9. I pazienti o i loro partner devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare uno o due metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio e per almeno 4 mesi successivi. La definizione di contraccezione efficace dovrebbe essere in accordo con la normativa locale e basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
10. I pazienti devono firmare l'attuale consenso informato approvato dall'IRB indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio, in linea con le politiche dell'istituto, e disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altri studi procedure.
11. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un consulto chirurgico e medico oncologico prima di firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con istologia a piccole cellule o sarcomatoide comprovata da biopsia.
2. Pazienti con evidenza clinica o radiologica di metastasi ossee o altre metastasi extranodali.
3. Saranno esclusi i pazienti che hanno avuto in precedenza chemioterapia, agenti sperimentali per il cancro alla prostata o pazienti che hanno ricevuto >4 settimane di ADT precedente.
4. Trattamento con estrogeni, ciproterone acetato o glucocorticoidi (a una dose >10 mg/die di prednisone equivalente) nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 programmato di trattamento.
5. Anomalie gastrointestinali come l'incapacità di assumere farmaci per via orale; requisito per l'alimentazione endovenosa; precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica totale; sanguinamento gastrointestinale attivo come evidenziato da ematemesi, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia; sindromi da malassorbimento.
6. Anamnesi o diagnosi attuale di MDS/LMA e/o anamnesi di qualsiasi tumore maligno [diverso da quello trattato in questo studio] che ha una probabilità ≥ 30% di recidiva entro 24 mesi (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro della cervice trattato in situ o carcinoma uroteliale Ta).
7. Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco per talazoparib e/o enzalutamide.
8. Sindrome congenita del QT lungo o elettrocardiogramma (ECG) allo screening con intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 500 millisecondi.
9. Pazienti con qualsiasi processo infettivo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe peggiorare o il suo esito essere influenzato dalla terapia sperimentale.
10. Pazienti con epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica.
11. Pazienti con polmonite attiva o malattia polmonare bilaterale estesa di eziologia non maligna.
12. Pazienti con convulsioni o condizioni note che possono predisporre alle convulsioni (ad es. precedente ictus o attacco ischemico transitorio entro 1 anno dalla randomizzazione, malformazione artero-venosa cerebrale, Schwannoma, meningioma o altre malattie benigne del sistema nervoso centrale o meningee che possono richiedere un trattamento chirurgico o radioterapia).
13. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio, intervento o riparazione di bypass coronarico/periferico, aritmie ventricolari clinicamente significative, trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
14. Diabete mellito persistentemente non controllato o infezione da HIV.
15. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >95 mmHg) nonostante i farmaci antipertensivi o una precedente storia di encefalopatia ipertensiva.
16. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
17. Previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diverso da quanto delineato dal protocollo.
18. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
19. Psicosi palese, disabilità mentale, altrimenti incapace di dare il consenso informato o storia di non conformità.
20. Partecipazione pianificata a qualsiasi altro studio sperimentale su farmaci.