Prechirurgische fase II-studie van talazoparib in combinatie met enzalutamide bij prostaatkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met adenocarcinoom van de prostaat die naar het oordeel van de uroloog gereseceerd kunnen worden na respons op systemische therapie. Ductaal adenocarcinoom is toegestaan.
2. Patiënten moeten worden beschouwd als een aanvaardbaar chirurgisch risico en hun intentie bevestigen om radicale prostatectomie te ondergaan aan het einde van de preoperatieve therapie.
3. ECOG prestatiestatus 2 of beter.

4. Alle patiënten moeten tumorstadiëring hebben en aan ten minste een van de volgende criteria voldoen:

   1. Ofwel lymfeklierbiopsie of lymfeklierdissectie die lymfekliermetastasen door prostaatkanker aantoont.
   2. Niet-omvangrijke (<5 cm) regionaal bekken of lymfadenopathie op afstand gevisualiseerd op CT/MRI/PET-scan. Bevestiging van een lymfeklierbiopsie is vereist indien <2,0 cm of in atypische distributie*.
   3. Het AJCC-ensceneringssysteem van 2018 wordt gevolgd.
5. Voorafgaande hormonale therapie (LHRH-agonist/antagonist met of zonder eerste generatie antiandrogeen) tot 6 weken is toegestaan, op voorwaarde dat elk tumorbiopsiespecimen dat voorafgaand aan de start van ADT is afgenomen, beschikbaar wordt gesteld voor biomarkeronderzoeken. Als de patiënt was gestart met antiandrogenen van de eerste generatie, zouden deze vóór randomisatie worden stopgezet.
6. Patiënten moeten akkoord gaan met het verzamelen van weefsel voor correlatieve onderzoeken op de gespecificeerde tijdstippen. Bij aanvang van het onderzoek moeten eventuele eerder verzamelde diagnostische tumorbiopsieblokken uit primair en/of metastatisch weefsel worden verstrekt.
7. Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben, gedefinieerd als hemoglobine ³10 g/dl, een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥1.500/mm3 en een aantal bloedplaatjes van ≥100.000/mm3; geen kenmerken die wijzen op MDS/AML op uitstrijkjes van perifeer bloed; adequate leverfunctie gedefinieerd met een totaal bilirubine van ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) (≤3 x ULN bij proefpersonen met de ziekte van Gilbert) en ASAT/ALAT ≤2,5 x ULN; adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinine <1,5 x ULN of creatinineklaring ≥30 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking).
8. Medicijnen waarvan bekend is dat ze de aanvalsdrempel verlagen, moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie worden stopgezet of vervangen.
9. Patiënten of hun partners moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen om één of twee effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken tijdens de studiebehandelingen en gedurende ten minste 4 maanden daarna. De definitie van effectieve anticonceptie moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving en gebaseerd zijn op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker.
10. Patiënten moeten de huidige IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming ondertekenen, waarmee ze aangeven dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van deze studie, in overeenstemming met het beleid van de instelling, en bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksresultaten. procedures.
11. Alle patiënten moeten een chirurgisch en medisch oncologisch consult hebben voordat ze geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met door biopsie bewezen kleincellige of sarcomatoïde histologie.
2. Patiënten met klinisch of radiologisch bewijs van bot- of andere extranodale metastasen.
3. Patiënten die eerder chemotherapie hebben gehad, experimentele middelen voor prostaatkanker of patiënten die >4 weken eerder ADT hebben gekregen, worden uitgesloten.
4. Behandeling met oestrogenen, cyproteronacetaat of glucocorticoïden (in een dosis >10 mg/dag prednison-equivalent) in de 4 weken voorafgaand aan de geplande dag 1 van de behandeling.
5. Gastro-intestinale afwijkingen zoals het onvermogen om orale medicatie in te nemen; vereiste voor intraveneuze voeding; eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale maagresectie; actieve gastro-intestinale bloeding zoals blijkt uit hematemese, hematochezia of melena in de afgelopen 3 maanden zonder bewijs van herstel gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie; malabsorptiesyndromen.
6. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van MDS/AML, en/of voorgeschiedenis van een maligniteit [anders dan degene die in dit onderzoek wordt behandeld] met een kans van ≥ 30% om binnen 24 maanden terug te keren (behalve voor adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de baarmoederhals of Ta-urotheelcarcinoom).
7. Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of voor een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering voor talazoparib en/of enzalutamide.
8. Congenitaal lang QT-syndroom of elektrocardiogram (ECG) bij screening met QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 500 milliseconden.
9. Patiënten met een infectieus proces dat, naar de mening van de onderzoeker, zou kunnen verergeren of waarvan de uitkomst kan worden beïnvloed als gevolg van de onderzoekstherapie.
10. Patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte.
11. Patiënten met actieve pneumonitis of uitgebreide bilaterale longziekte van niet-kwaadaardige etiologie.
12. Patiënten met epileptische aanvallen of een bekende aandoening die vatbaar kan zijn voor epileptische aanvallen (bijv. eerdere beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 1 jaar na randomisatie, arterioveneuze misvorming van de hersenen, schwannoom, meningeoom of andere goedaardige CZS- of meningeale aandoening waarvoor behandeling met een operatie of bestralingstherapie).
13. Patiënten met symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of myocardinfarct, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat of -reparatie, klinisch significante ventriculaire aritmieën, diepe veneuze trombose of longembolie in de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
14. Aanhoudend ongecontroleerde diabetes mellitus of HIV-infectie.
15. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >95 mmHg) ondanks antihypertensiva, of een voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie.
16. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
17. Anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek anders dan beschreven in het protocol.
18. Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
19. Openlijke psychose, mentale handicap, anderszins onbekwaam om geïnformeerde toestemming te geven, of voorgeschiedenis van niet-naleving.
20. Geplande deelname aan een ander experimenteel geneesmiddelenonderzoek.