Pimavanserin och Aggression och social kognition.

Mänsklig aggression är verbalt och/eller fysiskt beteende riktat mot andra (eller föremål) som resulterar i skada på andra (eller föremål). Det är kärnan i mycket mänskligt lidande och det är ganska vanligt. Cirka fyra procent av den amerikanska befolkningen har återkommande "ilska attacker" och uppfyller livstidskriterier för Intermittent Explosive Disorder (IED), en störning av återkommande, problematisk, impulsiv aggression. Dessutom har ytterligare fyra procent av individerna återkommande "ilskaattacker" som kanske inte helt uppfyller DSM-5-kriterierna för IED. Neurokemiska hjärnstudier har pekat på en modulerande roll i mänsklig aggression för en mängd centrala neurotransmittorer, särskilt serotonin (5-HT). Bevis för en roll för 5-HT i aggressivt och självmordsbeteende har funnits i den mänskliga litteraturen sedan slutet av 1970-talet. Cerebrospinalvätskenivåer (CSF) av 5-HT-metaboliter (5-HIAA) har rapporterats som låga i våldsamt självmordsbeteende och hos de som har begått allvarligt aggressiva handlingar såsom mord eller försök till mord. Dessutom är hormonella svar på 5-HT-agonister trubbiga hos aggressiva individer och är omvänt korrelerade med mått på aggression och självmordsbeteende. Relevanta för detta förslag är data som rapporterar att antalet 5-HT-2a-receptorer i hjärnan ökar hos dem som begått självmord med våld och att 5-HT-2a-receptorer i hjärnan och blodplättarna korrelerar i positiv riktning med mått på aggression. . Dessutom har liknande fynd rapporterats angående PET-neuroimaging av 5-HT-2a-receptorer hos aggressiva individer. Medan stimulering av de flesta 5-HT-receptorer ökar beteendeinhibering, verkar stimulering av 5-HT-2a-receptorer göra det motsatta. Om så är fallet, antar vi att blockering av 5-HT-2a-receptoraktivitet med en 5-HT-2a-receptorblockerare kommer att minska aggressiv respons hos aggressiva individer. I denna studie föreslår vi att ge en enda dos av pimavanserin (och placebo en annan dag) och låta aggressiva individer utföra en analog datoruppgift med "aggressiv respons". Eftersom aggression är starkt relaterad till fientlig social kognition, kommer vi också att låta studiedeltagare utföra en social kognitionsuppgift för att testa den relaterade hypotesen att pimavanserin också kan minska fientlig social kognition. Detta projekt är utformat för att vara en experimentell medicinstudie för att testa den potentiella antiaggressiva effekten av pimavanserin, en selektiv omvänd agonist och antagonist av serotonin 5-HT-2a-receptorn. Som sådan är det en tidig "proof of concept"-studie innan, och utan kostnad för att genomföra en klinisk behandlingsprövning.

Studiens hypoteser.

1. Förbehandling med pimavanserin, men inte placebo, kommer att minska aggressiv respons i Taylor Aggression Paradigm (TAP) hos människor. Minskad aggressiv reaktion i TAP skulle återspeglas av att försökspersonerna väljer färre antal "höga" och "mycket höga" elektriska stötnivåer som svar på provokation till förprogrammerade stötnivåer i samband med TAP.
2. Förbehandling med Pimavanserin, men inte placebo, kommer att minska fientlig social kognition hos aggressiva individer. Minskad fientlig social kognition återspeglas av en ökning av kodningen av socialt relevant information, en minskning av fientlig tillskrivning och en minskning av negativa känslomässiga reaktioner när man tittar på korta (~ 10 sekunder) videoklipp av socialt tvetydiga interaktioner mellan två personer. Uppgiften som är involverad är uppgiften Video-Social-Emotional Information Processing (V-SEIP).